奥密克戎突破感染诱导的抗体分布。交叉结合抗体主要富集于E2.1、E2.2、E3、F1等非ACE2竞争表位，且中和活性较差，随着病毒变异，突破感染诱导的这类抗体例不断上升。受访者供图
“我们人体的免疫识别系统，在打过原始毒株疫苗后，更喜欢能同时结合感染毒株和原始毒株的抗体，原始株、BA.2、BA.5突破感染诱导的这类抗体的比例从30%一直上升到70%，但它们并不是‘有效抗体’，只结合但不中和，而且不能阻断病毒结合受体ACE2。”曹云龙说，在有效抗体占比越来越少的情况下，抗体表位多样性也越来越低，从而导致病毒免疫压力越来越集中，各毒株独立进化可选择的突变逃逸位点显著减少。
疫苗和抗体药物失效，未来如何应对？
目前国外已有基于奥密克戎亚型的二价疫苗，英国批准的疫苗使用的是BA.1，而美国批准的疫苗使用的是BA.5。不过它们防感染的作用可能不如预期。按照“免疫印迹”原理，这些疫苗诱导产生的中和抗体，最容易识别的仍然是最早的新冠原始株，而不是奥密克戎毒株。
曹云龙在接受《自然》杂志采访时称，这些加强针可能需要打两剂才能产生高水平的奥密克戎特异性中和抗体。在他看来，在大部分民众已经接种原始毒株疫苗的情况下，即使再基于新毒株开发吸入式疫苗进行免疫加强，也很难产生大量针对新毒株的特异性中和抗体，但吸入式疫苗相比以往的注射式疫苗已经是一步重要突破。
新冠病毒加速进化的免疫逃逸能力，也使得全部获批中和抗体药物宣告失效。此前礼来公司bebtelovimab是唯一在体外保留了对BA.5有效中和活性的抗体药物，但最近已被确认对BQ.1和BQ.1.1变异株不具有中和活性。11月30日，美国FDA已取消bebtelovimab的紧急使用授权。
曹云龙所在研究团队已经构建了基于中和抗体免疫压力的新冠病毒RBD进化趋势预测模型。今年7月，他们构建了在BA.2.75和BA.5突变株的基础上携带不同RBD和NTD趋同突变的假病毒，准确预测了10月份大量出现的BQ.1.1病毒。NTD指的是病毒刺突蛋白上的另一重要区域——N端结构域，研究发现，XBB在编码NTD的基因组区段中也有突变，使其能够感染对BQ.1及其近亲免疫的人群，而BQ.1家族，包括BQ.1.1获得NTD突变的速度也快得惊人。
“病毒趋同进化，最终是否有一个进化的终点？在获得全部突变后，它的免疫逃逸能力能有多强，我们现在的疫苗是否会完全无效？”这也是曹云龙感到好奇的问题。他告诉澎湃科技记者，目前基于实验数据可以预测新冠病毒在一定时间范围内（几个月到半年）的突变规律，但是病毒还会持续突变，“现在无法预测病毒最终的进化结局，不过我们会一直基于目前人群的免疫背景更新实验数据。如果可以预测新冠在未来一段时间内的进化趋势，就可以提前制备疫苗和抗体药物去应对未来可能出现的疫情，这正是我们在做的工作。”
从非典康复者筛选出的广谱中和抗体组合SA58/SA55。
2022年8月，曹云龙所在研究团队宣布，在接种过三针新冠疫苗的非典（SARS）康复者中筛选出广谱中和抗体组合SA55/SA58，转让给北京科兴中维生物技术有限公司开展临床。据曹云龙介绍，SA55是目前国际上唯一对包括BQ.1和XBB在内所有当前流行株都有效的临床阶段抗体药物，SA58对于BF.7也有效。
“由于SA55抗体在人群中非常稀缺，因此其对应的逃逸位点几乎不存在免疫压力，新冠病毒很难进化出相应逃逸的突变株。”曹云龙介绍，目前开发的SA55/SA58喷雾剂，可以用于暴露后预防，喷一次提供的即时保护可维持6-12小时，初步的单盲随机对照试验显示，预防效率可达到80%以上，且成本较低，方便使用。目前正在进行更严谨的临床试验，预计将来可以大规模使用。
