他在朝为官期间，刚正不阿、清正廉洁，深为士林所重，但也为奸人所忌。万历二十一年(1593)，他被排挤出朝廷，贬为平民回家闲住。
万历四十八年(1620)，泰昌皇帝即位后，赵南星被起用，任太常寺卿，不久又任左都御史、吏部尚书等职，与阉党发生了严重冲突，损害了魏忠贤一派的利益，被他们诬陷，削官流配代州。
天启七年(1627)，明熹宗驾崩，信王朱由检继位，是为崇祯皇帝。
崇祯皇帝下诏赦免赵南星，让他回北京。但是，赵南星流放地的地方官牟志夔是阉党成员，他故意推三阻四，推迟赵南星回京的时间。
这样一来，导致七十八岁高龄的赵南星没有等到回京的那一天，就死在了所发配之地。
崇祯皇帝铲除魏忠贤势力后，追赠赵南星太子太保，谥号“忠毅”，算是为他翻案平反了。
