然而，就是这样一个体恤百姓的好皇后，终于在劳累中病倒了。
御医进进出出，群臣争相祷告。可她的病还是日渐严重，朱元璋心下发慌。她将一生都奉献给了国家，奉献给了他。在他登上帝位前，她衣不蔽体食不果腹;而当他做了皇帝后，她又屡屡为百姓劳形。如今，他唯一能为她做的，却只有四处寻求良医。
迷离之际，马皇后对着守在她身边的朱元璋说道：“这世间的生生死死，都不过是天命罢了。祷告又能怎么样呢?不必让那些大夫忙活了，没用的。如果他们给我开的药方医不好我，陛下又要怪罪那些无辜的人了……”
直到临近死亡的那一刻，她还依旧念着别人的性命。
“愿陛下求贤纳谏，慎终如始，子孙皆贤，臣民得所而已。”这是她最后的话。
马皇后于洪武十五年逝世，尊谥号“孝慈高皇后”。她的离开让举国上下都陷入哀痛中，朱元璋目光涣散地看着她远去的模糊身影……
从此以后，再也无人能为他送来精神慰藉，再也听不到她在自己耳边声声劝谏，再也不可能回到三十年前，拼尽全力将一切重温。
远处传来宫人们的悼念声：“怀德难忘，于万斯年。毖彼下泉，悠悠苍天。”
他失去了自己的贤妻，国家失去了一个良相。自此，他再不曾立后。
