截至2019年，宣告临床试验失败的阿尔茨海默病治疗药物超过了十种。
在这个领域中烧掉大量研发费用，却以失败告终的著名药企，包括但不仅限于渤健、卫采、默沙东、礼来、阿斯利康、罗氏、辉瑞等国际制药巨头。
“过去的两年里，FDA（美国食品药品监督管理局）连续通过两款治疗阿尔茨海默病的单抗类药物，主要的作用机制还是清除脑子里那些淀粉样斑块和沉积。”彭国平说，“但是药物价格昂贵，且不良反应比较大，真正上市后临床使用率很低。我们目前更多的还是采取症状型药物治疗。”
研发成本极高，治疗效果十分有限，诸多尝试折戟沉沙——阿尔茨海默病药物的研发可以称得上是各大药企的“噩梦”。
难点究竟在哪儿？
西湖大学生命科学学院博士后周家耀介绍，和人类已经攻克的单基因缺陷引发的疾病相比，阿尔茨海默病是一类典型的多基因疾病。这类疾病成因复杂，致病机理不清楚，但是找到这些基因内在的联系或许是突破口。
2022年4月2日出版的《自然/遗传学》杂志上刊登了英国卡迪夫大学遗传学家瑞贝卡·西姆斯（Rebecca Sims）的一项实验成果，通过全基因组关联分析，他们证明之前发现的33个遗传位点正确性的同时，又找出了另外42个新的遗传位点，将阿尔茨海默病的遗传因子数量扩大了一倍多。
这些基因看起来很复杂，但如果仔细观察就会发现，它们大多富集在免疫通路，尤其是小胶质细胞上。它们作为基因证据指向了最近10年才发展出来的学说——小胶质细胞的异常激活引发的过度免疫反应，从而导致神经突触的剪切和神经细胞的死亡。
“但是小胶质细胞为什么会在阿尔茨海默病患者当中被异常激活？这又和目前已知的阿尔茨海默病最大的风险基因APOE4有什么关系？这些目前还是个谜。”周家耀补充道。
一边是药物研发在迷雾中摸索，艰难前行；另一边，老龄化的浪潮下更多的患者开始涌现。
根据《中国阿尔茨海默病报告2021》公布的数据，我国60岁及以上人群中有1507万例痴呆患者，其中阿尔茨海默病患者983万例。有专家预测，未来十年，我国阿尔茨海默病患者将达到3000万人。阿尔茨海默病已经成为威胁人类尤其是老年人健康的一个主要病症。
面对遗忘，人类真的束手无策了吗？
保护记忆的“机关”
想要对抗遗忘，首先要了解记忆的机理。
“神经科学家埃里克·坎德尔（Eric Kandel）因为发现了神经突触的结构变化和记忆的关系而获得了2000年的诺贝尔奖。虽然具体的细节我们尚未探明，但是神经突触和记忆的关系是学术界的一个共识。”周家耀介绍。
小胶质细胞正与神经突触密切相关。它是神经胶质细胞的一种，是中枢神经系统的免疫细胞，能够对大脑中的“垃圾”进行清理，也能对神经突触进行修剪。
通常来说，人的神经突触数目在两三岁时达到峰值。这时候，小胶质细胞活跃起来，剪切那些没有被“训练”过的突触；随后，突触数目不再增多。这类免疫细胞“没事儿干了”，一般会进入休眠期。这一发现发表在2011年的《科学》杂志上。
2016年和2021年，《科学》两度报道小胶质细胞对于神经突触的“剪切”功能会在阿尔茨海默病患者中被异常激活，从而导致患者最大的症状“失忆”。也就是说，原本理应在“沉睡”的小胶质细胞，又活跃起来了，甚至开始“乱剪”神经突触了。
近日，西湖大学施一公团队在阿尔兹海默症疾病机理研究领域取得颠覆性的原创发现。周家耀是团队成员之一。他介绍，追着这条线索一直深入，团队开始猜想小胶质细胞的异常激活，是不是因为控制它的“开关”出现了问题？于是，他们盯上了LilrB蛋白。这个免疫检查点蛋白在2013年被美国科学院院士卡拉·沙茨（Carla Shatz）证实和神经突触的剪切相关。“我们发现LilrB蛋白大量表达在小胶质细胞表面，所以我们怀疑作为一个免疫检查点蛋白，它有可能控制着小胶质细胞的激活。”周家耀说。
考虑到此前有科学家通过基因测序技术发现，APOE4是阿尔茨海默病最大的风险基因。那么，APOE蛋白与LilrB蛋白之间是否存在某种联系？
APOE蛋白全长有299个氨基酸，在人群中有APOE2、APOE3和APOE4等3种亚型。研究发现，APOE2的携带者，不易患阿尔茨海默病；而APOE4的携带者，患病风险成倍增加。
“在大量研究基础上，我们大胆猜想，LilrB家族蛋白和APOE蛋白有相互作用，并且只和APOE4结合，而不与APOE2结合。”周家耀解释，这一猜想如果成立，或有可能解释阿尔茨海默病的生物化学原理：APOE4与LilrB蛋白的结合激活小胶质细胞，导致了神经突触的剪切，进而致使失忆并引发阿尔茨海默病。
这样的结合，像不像游戏中的精巧机关，控制着记忆的消失？
经过反复实验，结果正如他们所预期。APOE4与LilrB3可以结合，APOE3结合较弱，而APOE2几乎完全不结合，并且二者结合之后成功激活小胶质细胞。
2023年1月2日，《细胞研究》以封面文章在线发表题为《LilrB3是APOE4表面受体》的研究论文，首次报道发现了一个能够特异性结合APOE4蛋白，而几乎不和APOE2蛋白结合的免疫检查点受体蛋白LilrB3。
由此，这项研究找到的遗忘的“机关”，可能为APOE4导致阿尔茨海默病提供了一个全新的分子机理解释，也为人类征服阿尔茨海默病带来了一线曙光。周家耀也是论文的共同通讯作者和第一作者。他说，未来研究团队将在该成果的基础上深入研究，并布局阿尔茨海默病的药物研发。
“阿尔茨海默研究领域可以分为防、诊、治三大方面。”彭国平感慨，过去十几年里，阿尔兹海默症的诊断技术进步尤为显著。疾病的诊断方式已经从临床诊断发展到生物学诊断。“我们采用PET示踪剂等生物标志物的检测技术，能够更直观地呈现典型的病理改变。但是这种方式价格比较昂贵，而且很多医院无法开展。我们更想通过对外周血里的生物标记物检测来实现早期和精准的诊断。”他说。
