熙宁三年(1070年)，王安石任同中书门下平章事，位同宰相，在全国范围内推行新法，开始大规模的改革运动。所行新法在财政方面有均输法、青苗法、市易法、免役法、方田均税法、农田水利法;在军事方面有置将法、保甲法、保马法等。
熙宁四年(1071年)，颁布改革科举制度法令，废除诗赋词章取士的旧制，恢复以《春秋》，三传明经取士。同年秋，实行太学三舍法制度。
新旧党争
主词条：新旧党争
变法伊始，王安石对神宗提出奸佞之论，建议神宗要辨别小人并加以惩处。新法颁布后，王安石擢拔吕惠卿、章惇、蔡确等多人，参与变法的实施。
王安石变法的目的在于富国强兵，借以扭转北宋积贫积弱的局势。然而变法触犯了保守派的利益，遭到保守派的反对。法令颁行不足一年，围绕变法，拥护与反对两派就展开了激烈的论辩及斗争。
御史中丞吕诲控诉王安石变法十大过失，神宗贬为地方官，王安石举荐吕公著代替其职。韩琦上疏规劝神宗停止青苗法，在反对派的巨大压力下，神宗打算同意，执政曾公亮、陈升之等乘机附和，王安石虽多方辩驳，神宗仍然认为应听取各方面的建议。随后，王安石称病在家，继而请求辞官归隐。韩绛等规劝，神宗挽留王安石，王安石遂陈数朝廷内外诸官互相依附勾结的情况，进言神宗要不畏流俗，心怀天下。
御史刘述、刘琦、钱顗、孙昌龄、王子韶、程颢、张戬、陈襄、陈荐、谢景温、杨绘、刘挚，谏官范纯仁、李常、孙觉、胡宗愈都因为与王安石意见不合，相继离开朝廷。王安石很快提升秀州推官李定任御史。知制诰宋敏求、李大临，御史林旦、薛昌朝、范育弹劾李定违背孝道，皆被罢出朝廷。其后，吕惠卿因父亲去世离开朝廷，王安石便对曾布委以重任，对他非常信任。
熙宁三年(1070年)，司马光三次写信给王安石(《与王介甫书》)，列举实施新法弊端，要求王安石废弃新法，恢复旧制。王安石回信(《答司马谏议书》)，对司马光的指责逐一反驳，并批评士大夫阶层的因循守旧，表明坚持变法的决心。随后神宗欲起用司马光任枢密副使，司马光趁机复议废止新法，神宗没答应，司马光遂辞职离京。
熙宁四年(1071年)，开封百姓为逃避保甲，出现自断手腕现象，知府韩维报告朝廷，王安石认为施行新政，士大夫尚且争议纷纷，百姓更容易受到蛊惑。神宗则认为应听取百姓之言。
罢相始末
熙宁七年(1074年)春，天下大旱，饥民流离失所,，群臣诉说免行钱之害，神宗满面愁容，欲罢除不好的法令。王安石认为天灾即使尧舜时代也无法避免，派人治理即可。监安上门郑侠反对变法，绘制流民旱灾困苦图献给神宗，并上疏论新法过失，力谏罢相王安石。
同年四月，慈圣和宣仁两位太后亦向神宗哭诉“王安石乱天下”。宋神宗对变法也产生了怀疑，罢免了王安石的宰相职务，改任观文殿大学士、知江宁府，从礼部侍郎超九转而为吏部尚书。
王安石罢相后，奏请皇帝让吕惠卿任参知政事，又要求召韩绛代替自己，二人坚持王安石制定的成法。吕惠卿掌握大权后，担心王安石回朝，借办理郑侠案件的机会陷害王安石的弟弟王安国，又兴起李士宁案件来倾覆王安石。韩绛觉察到吕惠卿的用意,，秘密奏请召回王安石。
熙宁八年(1075年)二月，王安石再次拜相。同年，王安石《三经义》写成，加封为尚书左仆射兼门下侍郎，吕惠卿外调为陈州知州。王安石复相后得不到更多支持，加上变法派内部分裂严重，新法很难继续推行下去。
熙宁九年(1076年)，王安石多次托病请求离职，同年长子王雱病故。十月，王安石辞去宰相，外调镇南军节度使、同平章事、判江宁府。次年，改任集禧观使,，封舒国公。
元丰二年(1079年)，再次被任命为左仆射、观文殿大学士，改封荆国公。
王安石是怎么死的
元丰八年(1085年)，神宗去世，宋哲宗赵煦即位，改元元祐，由太皇太后高氏垂帘听政。哲宗即位后，加王安石为司空。
高太后在神宗时就强烈反对变法，听政后立即起用司马光为相，司马光提出“以母改子”，全面废除新法(史称“元祐更化”)。
元祐元年(1086年)四月，王安石病逝，享年六十六岁，获赠太傅，葬于江宁半山园。
绍圣元年(1094年)，章惇执政，王安石得以配享神宗庙庭，谥号“文”。
政和三年(1113年)，宋徽宗追封王安石为舒王，配享孔庙。后至靖康元年(1126年)，又被追夺王爵，毁去配享的画像，降王安石从祀于庙廷。
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