光武帝因关中未定，而邓禹又久不进兵，遂下诏催促邓禹进兵长安，镇抚西京，诏曰：“司徒，尧也;亡贼，桀也。长安吏人，遑遑无所依归。宜以时进讨，镇慰西京，系百姓之心”(《后汉书·邓禹列传》)。邓禹仍坚持前意，派军攻取上郡(今陕西榆林东南)诸县，留将军冯愔、宗歆守枸邑。自统主力平定北地(今甘肃庆阳和宁夏吴忠一带)。但冯愔、宗歆二人争权相攻，冯愔遂杀宗歆，因而反击邓禹。邓禹遣使问计于光武帝，光武帝问使者冯愔最要好的人是谁，使者说是护军黄防。光武帝猜冯愔、黄防不能久和，回报邓禹说：“缚冯愔者，必黄防也”(《后汉书·邓禹列传》)。一个月后，黄防果然抓住冯愔。
邓禹受封梁侯
建武二年(公元26年)春，光武帝遣使者更封邓禹为梁侯，食四县。时邓禹赤眉内乱，西走扶风(今陕西兴平东南)。邓禹探得长安空虚，遂引军西来，倍道兼行，径入长安，屯兵于昆明池(在今西安市西南)，大飨士卒。
邓禹引兵与延岑战于蓝田，不克。汉中王刘嘉向邓禹投降。但刘嘉相李宝倨慢无礼，被子邓禹斩杀。李宝弟收集李宝余部攻打以禹，并杀将军耿欣。自冯愔反叛后，邓禹威信稍损，又乏食，归附的人又相继离散。此时赤眉军复攻长安，邓禹与其相战，败走，退至高陵，军士饥饿，皆食枣菜。光武帝让邓禹还，告诫邓禹说：“赤眉无谷，自当来东，吾折捶笞之，非诸将忧也。无得复妄进兵”(《后汉书·邓禹列传》)。
建武三年(公元27年)春，奉刘秀之命进击赤眉的邓禹，因“惭于受任无功”(《资治通鉴》卷四十一)，率部至湖县(今陕西潼关东)，邀冯异共同迎战赤眉军。冯异认为赤眉军尚强，应放其过去，东西夹击才能获胜。邓禹及其部将车骑将军邓弘邀功心切，急于迎战。邓弘率部与赤眉军大战整日，赤眉军佯败弃辎重退走，车上尽装泥土，仅用豆子覆盖在表面，邓弘军士卒争相取食。赤眉军乘机还军猛攻，邓弘军大败。邓禹、冯异合兵救之，赤眉军退。禹复战，大败，死伤3000余人，只带24骑逃归宜阳。冯异亦被击败，弃战马徒步逃出，退至回豁阪(位于湖县西)，坚壁自守。
邓禹交战连连失利
邓禹因此战失利，引咎交上大司徒﹑梁侯印绶。数月后，拜右将军。延岑自败于东阳后，与秦丰联合。
建武四年(公元28年)春，邓禹与复汉将军邓晔﹑辅汉将军于匡在邓击败延岑，邓禹追至武当，再破其军，延岑，逃往汉中，其众皆降。
建武十三年(公元37年)，天下平定，光武帝加封功臣，封邓禹为高密侯，食邑高密﹑昌安﹑夷安﹑淳于四县。光武帝因邓禹功高，又封其弟邓宽为明亲侯。
“禹内文明，笃行淳备，事母至孝。天下既定，常欲远名埶”(《后汉书·邓禹列传》)。邓禹有十三子，各让其守一艺。修整闺门，教养子孙。光武帝更加重用邓禹。中元元年，再行司徒事。
汉明帝即位后，以邓禹为先帝元勋，拜为太傅，当年病逝，终年57岁，谥元侯。
