关于高颎之死是一件值得深思的事情。
首先，高颎得罪了独孤伽罗。
独孤伽罗是独孤信的女儿，和高颎这个父亲旧部关系本来是很好的，但是高颎后来的一句话得罪了她。
杨坚是个妻管严，好不容易宠幸了尉迟迥的孙女，结果被独孤伽罗发现，二话没说把这女的杀了。杨坚又生气又委屈，只好跑到没人的地方大喊发泄，高颎急忙赶马追上去劝“陛下岂以一妇人而轻天下”。正是这句话让独孤皇后和高颎之间产生隔阂。
之后高颎与独孤皇后的儿子杨谅率军讨伐高丽，两人在军中产生矛盾，杨谅回来后就在独孤皇后跟前告状“儿幸免高颎所杀”。
此外，高颎的原配死后，杨坚想给他续弦，但高颎说自己和原配感情深厚，坚决辞让。结果高颎的小妾怀孕了，独孤皇后立马说他坏话：你不是和原配感情好吗，怎么又和小妾好上了?你这不是欺君么。
第二，高颎得罪了世家大族。高颎的输籍法诚然让隋朝财政大大增加，但是大量户籍的增长必然伴随着荫庇在世家大族的佃户减少，从而削弱了这些世族的利益。也因此，在高颎执政期间，大臣们中伤他的言论从未停止过。
第三，高颎得罪了杨坚。高颎是大隋首任丞相，他的一系列政治主张让大隋走向巅峰，开创了一个前所未有的盛世，“执政将二十年，朝野推服，物无异议。治致升平，颎之力也”，这就难免受到杨坚的猜忌。
在伐陈之后，有人报告说高颎造反，杨坚“斩之”;将军庞晃、卢贲等说高颎坏话，杨坚“怒之，(二人)皆被疏黜”，又有人将水灾、旱灾归罪在高颎头上，杨坚又将其罢黜。
之后高颎请派兵攻打突厥，有人又说他要造反，杨坚的反应是“未有所答”，从“斩之”到“未有所答”，杨坚对污蔑高颎的人的态度产生了一百八十度大转弯，这一切都源于高颎功高盖主，杨坚甚至直言“(高颎)不可以身要君，自云第一也”。
最后，高颎得罪了杨广。高颎的儿子娶了太子杨勇的女儿，这就无形中将高颎与杨勇绑在了同一条绳子上，也因此与杨广、支持杨广的独孤伽罗产生了不可化解的矛盾。高颎是杨勇派系的人，早在杨勇被废之前，高颎便被杨坚废为庶人。此后高颎虽然被杨广起用，但他“不识时务”，屡次进谏，甚至在私下直言“近来朝廷殊无纲纪”，正是因为这句话，高颎被杨广以“诽谤朝政”之罪杀死。
