肝癌被称为“癌中之王”
我国每年约有50万人死于肝癌
世界上肝癌50%的发病率
和55%的死亡率都在中国
治疗癌症，可以直接针对癌细胞下手
如手术切除、放射治疗、化疗、靶向治疗等
也可以整治癌细胞所赖以生存的“微环境”
即通过免疫调节
激发免疫系统的潜力来对抗癌症
就在昨天，北大团队在Nature发表文章
首次报道了肝癌 “免疫微环境”的5种亚型
并就其中一种类型深入研究
揭示出了部分中性粒细胞
在癌症免疫中的负面作用
为肝癌治疗、乃至癌症治疗带来新希望
2022年11月9日，北京大学第一医院肿瘤转化研究中心张宁团队与北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）张泽民团队、北京大学人民医院肝胆外科朱继业团队紧密合作，在Nature发表了题为“Liver tumor immune microenvironment subtypes and neutrophil heterogeneity”的研究论文。
该研究首次在单细胞精度定义了肝癌的五种免疫微环境亚型（TIMELASER），探究了其细胞组成、空间分布、基因组特征和趋化因子受体-配体网络，首次全面揭示肿瘤相关中性粒细胞(TAN)的异质性，发现并验证CCL4+、PD-L1+ TAN两个关键亚群的促肿瘤机制，最终通过构建小鼠肝癌模型，从In vitro，Ex vivo，In vivo三个层面，逐步深入地证明靶向肿瘤相关中性粒细胞有望形成新的肝癌免疫治疗方案，这些成果为肝癌的基础研究和临床诊疗提供了关键信息。
图1 本研究的实验设计
划分
肝癌“免疫微环境”的五种亚型
每名患者的癌症细胞所处的免疫微环境都存在差异，要想实现精准的免疫调节治疗，就要弄清楚癌症的免疫微环境可以分成几种类型。因此，肿瘤的免疫微环境研究是个很重要的研究方向，不过在单细胞层面上，此前还没有人进行该精度的测序研究、染色研究等。
北大团队根据免疫细胞的状态，首次在单细胞层面的精度上，总结提出五种免疫微环境，分别是：免疫激活型、髓系富集免疫抑制型、基质富集免疫抑制型、免疫排斥型和免疫驻留型。其中，第二种和第三种微环境同为免疫抑制型，但发挥作用的免疫细胞分别为髓系细胞和基质细胞。该环境会抑制、阻止免疫细胞正常工作，使得免疫细胞无法吞噬杀死癌细胞，让癌细胞在我们体内“为所欲为”。
所以，针对免疫抑制型环境，我们需要进一步探究，是什么让我们的免疫细胞“罢工”了呢？团队针对第二种髓系富集免疫抑制型微环境进行深入探究，发现原来是具有一定免疫功能的中性粒细胞发生了“叛变”。
图2 肿瘤免疫微环境的5种亚型（TIMELASER）示意图
百万细胞数据
揭示中性粒细胞的“叛变”
什么是中性粒细胞？中性粒细胞是人体最丰富的粒细胞类型，占人体所有白细胞的40%至70%，具备强大的吞噬能力，是宿主抵抗入侵病原体的第一道防线，是实打实的好细胞、战斗士。按理说，它应该帮着免疫细胞一起吞噬杀灭入侵的癌细胞，就像此前的观点一直认为的那样。
但是，本次实验分析了3万多个中性粒细胞，发现有些中性粒细胞在癌细胞周围不仅不好好进攻，反而“策反”免疫细胞加入“罢工”行列，眼睁睁地看着癌细胞生长。找到这个原因，就提供了一个新的改善免疫微环境的方向，也就是今后肝癌治疗的新方向。
那么，为什么此前都未发现中性粒细胞在免疫微环境中发生了“叛变”呢？首先，这是因为中性粒细胞在微环境中的含量较少，如果不进行单细胞精度的观察，极容易忽略。第二，还因为中性粒细胞是一类非常脆弱的细胞，通常认为其在体内进入外周血（即骨髓以外的血液）后存活不超过一周，体外存活不超过24小时。所以，提取和保存难度很大。