已经学会使用铜器的密西西比土著
自知吃亏的德索托，很快就等到那些姗姗来迟的掉队步兵。出于报复心理和生存需要，他决定集中全部力量去反攻城市，从而在当地树立起西班牙人的不可战胜形象。于是就立刻返回马比拉，架起随身携带的小型火炮，并让士兵从几个方向完成初步的合围。原本还准备躲在城墙上放箭的土著，就因不堪忍受炮火袭扰而主动冲出大门。
欧洲书籍插图上的 马比拉战役
征服者们这才发现，自己竟需要面对至少3000名印第安武士。由于冲锋势头非常迅猛，根本不给火枪手和弩兵留出武器填装时间。好在大方阵式的步兵队列，让装备精良的他们不至于被立即冲垮。等到对方的势头为枪戟和剑盾阻挡，又出动骑兵实施行之有效的反冲击。
欧洲书籍插图上的 马比拉战役
然而，守军们的抵抗意志还是远超德索托想象。每当骑兵用冲锋将大队目标冲散，这些印第安武士便会迅速撤到城墙背后，然后依靠城头的弓箭手阻碍征服者追击。经过反复尝试，西班牙人也发现马比拉城的泥巴墙其实由成堆巨木支撑，所以很难被小口径火炮轻易击穿。当初的设计师在每50步距离上就部署1座塔楼，足以容纳8名射手朝外侧不断还击。城外那片被抹去植被的区域，就正好是射手的有效攻击范围。因此，进攻者数次在追击中被杀伤，随即又遭到塔斯卡卢萨的部下的又一轮反扑。尽管大部分印第安人的只用燧石刀剑和骨质箭头，但少量精英武士却拥有铜制的长矛、战斧和护胸，足以给马匹或征服者的四肢造成致命创伤。
率领骑兵冲锋的德索托本人
于是，原本预想的快速破城，就演变为长达9小时的艰难拉锯。两军也在马比拉城下进行了多次对攻，直到西班牙人靠炮击清除眼前的木质塔楼，才能随溃兵冲进城门。但印第安人似乎早有心理准备，继续安排大批伏兵在两侧的建筑中就位。德索托继续率部苦战，并命令部下开始纵火，焚烧那些藏有大量敌人的房屋。最后借助失控的火势，才逼迫塔斯卡卢萨向自己屈服。
在漫天大火中继续抵抗的印第安人
在这场北美殖民史上的首次血战中，有200个西班牙士兵和近1/4的马匹被杀死，另有150人遭不同程度击伤。至于死在他们手里的印第安土著数量，则更是在2000-6000人之间。整座城市也在稍后被西班牙人彻底摧毁，但他们至始至终都没有找到塔斯卡卢萨本人的尸首。
惨遭西班牙摧毁的 马比拉城
此后，西班牙人凭借自己在马比拉城的胜利，大肆劫掠周遭村舍。从这些地方抢来的玉米和兽肉，让补给匮乏的探险队得以继续前进。但巨大的伤亡与弹药消耗也动摇了军心，以至于德索托不得不拒绝带领他们向墨西哥湾前进，而是准备去北面继续搜寻金矿。由此带来的缺衣少粮，让更多人在余下的征程中丧命，自己也在1542年的5月病逝。为数不多的残部这才向南撤退，带着没有发现贵金属的失望消息回到墨西哥。
