孙权命周瑜及程普等领三万人抗曹，途中在赤壁两军遇上，曹操军因有疾病，又不习水性，初战便败退，曹操引军至江北。周瑜便与刘备军在南岸设营 ，双方对峙。周瑜部将黄盖建议用火计将曹军打败 ，周瑜认为可行，命黄盖诈降 。曹操果然中计，船舰全被烧毁，曹操北还南郡。
命陨巴丘
周瑜又与程普进军南郡，和曹仁隔江相持。两军尚未交锋，周瑜先派甘宁前去占据夷陵。曹仁分出一部分兵马包围了甘宁，甘宁向周瑜告急。周瑜采用了吕蒙的计谋，留下凌统守卫后方，亲带吕蒙去救甘宁，解除了甘宁之围。周瑜率兵屯驻北岸，约定日期大战曹仁。周瑜亲自骑马督战，被飞箭射中右胁，伤势严重，退兵回营。曹仁闻周瑜卧病在床，亲自督帅士兵上阵攻击吴兵。周瑜奋身而起，巡视各营，激励将士杀敌，曹仁只好退走 。孙权任命周瑜为偏将军，兼仁南郡太守，并把下隽、汉昌、州陵作为他的奉邑，让他屯兵于江陵。
赤壁之战后，周瑜向孙权献计软禁刘备，直接管理刘备阵营的军队部属，但孙权不同意。
建安十五年(210年)，孙权批准了周瑜提出征伐益州的方案，但在周瑜赶回驻地江陵，准备出征的路上时得了重病，最终卒于巴丘，时年三十六岁 。孙权亲自穿上丧服为周瑜举哀，感动左右。周瑜的灵柩运回吴郡时，孙权到芜湖亲迎，各项丧葬费用，全由国家支付。
轶事典故
顾曲周郎
据《三国志》记载，周瑜年少时精通音律，即使在喝了三盅酒以后，弹奏者只要有些微的差错，他都能觉察到，并立即会扭头去看那个出错者。由于周郎相貌英俊，酒酣后更是别有一番风姿。弹奏者多为女子，为了博得他多看一眼，往往故意将曲谱弹错 。自魏晋时代之后，“周郎顾曲”常作为典故被各大文豪所引用，常常出现在各类诗歌、戏曲等文学作品中。唐人李端有《听筝》诗赞道：“鸣筝金粟柱，素手玉房前。欲得周郎顾，时时误拂弦。”
一时瑜亮
在小说《三国演义》里，作者基于文学艺术需要，周瑜被描写成为与诸葛亮明争暗斗的人物，最终被诸葛亮气死 。留下了孔明三气周公瑾，周瑜气的在马上大叫一声，箭疮复裂，坠于马下，临死前仰天长叹：“既生瑜，何生亮!”的故事。
历史评价
汉末三国
孙策：①公瑾英隽异才，与孤有总角之好，骨肉之分。②吾得卿，谐也。
孙权：①公瑾雄烈，胆略兼人，遂破孟德，开拓荆州，邈焉难继，君今继之。②(吕蒙)学问开益，筹略奇至，可以次于公瑾，但言议英发不及之耳。③孤非周公瑾，不帝矣。④公瑾有王佐之资，今忽短命，孤何赖哉?
曹操：赤壁之役，值有疾病，孤烧船自退，横使周瑜虚获此名。
刘备：公瑾文武筹略，万人之英，顾其器量广大，恐不久为人臣耳。
吕蒙：昔周瑜、程普为左右部督，共攻江陵，虽事决于瑜，普自恃久将，且俱是督，遂共不睦，几败国事。
诸葛瑾、步骘：臣窃以瑜昔见宠任，入作心膂，出为爪牙，衔命出征，身当矢石，尽节用命，视死如归，故能摧曹操于乌林，走曹仁于郢都，扬国威德，华夏是震，蠢尔蛮荆，莫不宾服，虽周之方叔，汉之信、布，诚无以尚也。
王朗：周公瑾，江淮之杰，攘臂而为其将。
蒋干：雅量高致，非言辞所间。
程普：与周公瑾交，若饮醇醪，不觉自醉。
两晋
陈寿：曹公乘汉相之资，挟天子而扫群桀，新荡荆城，仗威东夏，于时议者莫不疑贰。周瑜、鲁肃建独断之明，出众人之表，实奇才也。
陆机：饬法修师，则威德翕赫。宾礼名贤，而张公为之雄;交御豪俊，而周瑜为之杰。彼二君子皆弘敏而多奇，雅达而聪哲，故同方者以类附，等契者以气集，江东盖多士矣。
袁宏：①公瑾卓尔，逸志不群。总角料主，则素契于伯符;晚节曜奇，则叁分于赤壁。惜其龄促，志未可量。②公瑾英达，朗心独见。披草求君，定交一面。桓桓魏武，外讬霸迹。志掩衡霍，恃战忘敌。卓卓若人，曜奇赤壁。三光参分，宇宙暂隔。
唐宋
严从：周瑜、鲁肃，咸起诸生，鹗视乌林，鹰扬赤壁。然肃为布衣，当襄汉之际，标卖田宅，分财结士，以求人杰：此其志不小也。公瑾推第於孙策，子敬辍粟於周郎：咸有异於人者也。
李白：二龙争战决雌雄, 赤壁楼船扫地空。烈火初张照云海，周瑜曾此破曹公。
胡曾：烈火西楚魏帝旗，周郎开国虎争时。交兵不假挥长剑，已破英雄百万师。
孙元宴：会猎书来举国惊，只应周鲁不教迎。曹公一战奔波后，赤壁功传万古名。
杜牧：周有齐太公，秦有王翦，两汉有韩信、赵充国、耿恭、虞诩、段颎，魏有司马懿，吴有周瑜，蜀有诸葛武侯，晋有羊祜、杜公元凯，梁有韦睿，元魏有崔浩，周有韦孝宽，隋有杨素，国朝有李靖、李勣、裴行俭、郭元振。如此人者，当此一时，其所出计画，皆考古校今，奇秘长远，策先定於内，功后成於外。
李端：鸣筝金粟柱，素手玉房前。欲得周郎顾，时时误拂弦。
李九龄：有国由来在得贤，莫言兴废是循环。武侯星落周瑜死，平蜀降吴似等闲。
梁肃：昔汉纲既解，当涂方炽，利兵南浮，江汉失险。公瑾尝用寡制众，挫强为弱，燎火一举，楼船灰飞。遂乃张吴之臂，壮蜀之趾。
苏轼：大江东去，浪淘尽。千古风流人物。故垒西边，人道是，三国周郎赤壁。乱石穿空，惊涛拍岸，卷起千堆雪。江山如画，一时多少豪杰!遥想公瑾当年，小乔初嫁了，雄姿英发，羽扇纶巾， 谈笑间，樯橹灰飞烟灭。故国神游，多情应笑我，早生华发。人生如梦，一樽还酹江月。
欧阳澈：使富国强兵，内无动揺，民安如故，有如大夫种之能;转输供馈，外无劳民扰攘之役，有如范蠡之知;临机果断，折冲千里，有如周瑜之勇;度长虑逺，收功于必成，有如赵充国之守。严细柳之军，有如周亚夫者;奔项羽之营，有如樊哙者;孜孜奉国，知无不为，有如房玄龄者;兼资文武，出将入相，有如李靖者，则虽愚夫愚妇亦知其可以必胜矣。
