但是她没能熬到。在坐了长达三十八年皇后之后，她的位子翻了。而掀翻她的原因，居然与当年的阿娇一样，都是巫蛊之祸。
英明一世的汉武大帝，晚年时身体越来越差，他像所有暮年的伟人一样，开始疑神疑鬼，总觉得宫内有人对他施蛊术，诅咒他。于是，他派宫内相当于秘密警察头子的江充去调查。
在当时，江充是个天不怕地不怕的混人，上至皇亲下至大臣，只要有事犯在他手里，他就敢办，当官的都很怕他。说他刚正不阿、铁面无私也对，说他心黑手辣没有人性也不错。按现在的话说，江充是一个惩治腐败的执法者，治贪官肯定得民声，所以刘彻很倚重他。然而，这种人如果借自己职权玩起阴谋，那是谁也控制不了的。
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卫子夫的儿子、太子刘据对江充很不满，江充曾经在执法时给过他难堪。此时刘彻已垂垂老矣，江充害怕刘据接班后对他不利，同时，他也了解到武帝刘彻对太子早有不满，总想换掉刘据。于是，江充决定借调查蛊术之机，整整太子。
江充声称找到了一位能破蛊术的巫师，并说这位大师发现太子宫中有蛊气。江充带人搜查太子宫，结果发现了埋在地下的偶人。太子刘据和皇后卫子夫都明白被江充暗算了，但又有口难辩。刘据在妈妈卫子夫的支持下，情急之中将江充宰了，然后集结太子宫和皇后宫的武装，准备发兵自保。
住在外面甘泉行宫的武帝闻讯大惊，先派人到长安招抚太子，但来人根本没进城就回去了，汇报谎称太子造反。武帝大怒，派兵平叛。太子刘据哪里是老爸的对手，而且长安城里的官吏、守军甚至百姓也都不支持他。腹背受敌的太子只好逃出城去。
卫子夫在这场变故中是一直站在儿子一边的，但她没有随儿子逃亡。武帝刘彻在事后清算时，像当年对待阿娇一样，派大臣来收卫子夫的玺绶，这就是把她废了。尽管丈夫没有要杀她，但卫子夫也明白一个废后的结局是什么样。
所以，大势已去的卫子夫在宫中上吊自尽，终于未得善终。卫子夫死后，皇后宫的一些宦官将原来宫中的物品全部用车拉走。他们给卫子夫装进一口小棺材里，草草下葬—当然她是享受不了进皇陵的待遇，在这一点上，她还不如阿娇。
不久，逃亡民间的卫子夫儿子刘据也被发现，刘据只好自杀，他的儿子也被杀死。
很多人为太子鸣不平，认为他死得冤。第二年，武帝刘彻也终于明白太子巫蛊案毫无根据。刘彻下令将江充一家灭族，同时建造思子宫，寄托对太子的哀思。
但是对卫子夫，刘彻并没有什么表示。直到近二十年后，刘据的孙子刘询当了皇帝(汉宣帝)后，才为她的祖奶奶平反昭雪，追谥卫子夫为思后，并重新为她下葬。
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