作为一个投机商人，吕不韦确实神通广大，一本万利，事事成功。可惜他却缺少政治眼光与政治手腕，做事优柔寡断，拖泥带水。他一生的大事业来自赵姬的肚皮，可是事业成功之后他却控制不了这个任性的赵姬。赵姬自从登上了太后的宝座，她的任性妄为就在不断地替吕不韦找麻烦。吕不韦虽掌大权，但是对于和太后私通一事，还是有所顾忌。他自己是卫国人，太后是赵国人，这样胡作非为，容易引起秦国群臣的敌视，一旦引起冲突，会有不测之祸。他自己相府中美女如云，也很想摆脱太后的纠缠，所以就物色了一个美男子嫪毐，假扮成太监，送入宫中服侍太后。以后太后竟和此人生下了两个儿子(也就是嬴政同母异父的弟弟)，真是胆大包天。
嫪毐这个假太监如有自知之明，知道自己不过是个男妓，其职责仅仅是陪太后睡觉，不要多管闲事，也许还可以相安一时;可他偏不知趣，以为能和太后睡觉，就成了太上皇，想要干政，还想夺权。据《史记?秦始皇本纪》记载：“长信侯毐作乱而觉，矫王御玺及太后玺以发县卒及卫卒，官骑、戎翟君公，舍人，将欲攻蕲年宫为乱。”这样一来，积压多年的矛盾一旦爆发，那就只有喋血京城，大家以兵戎相见了。本来宫廷中的丑事，大家能不管就不管，秦国的群臣已经算是够容忍的了。这时候既然闹到公开叛乱，秦国群臣为了维护自身的利益，不能不奋起镇压。双方激战的结果，是嫪毐败死，遭到族诛。大家追究责任，不能不追到吕不韦的头上，于是他被罢官。
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在吕不韦受牵连而罢相之时，嬴政的身后一直有两股势力在明争暗斗。一股是秦国本土的百官，他们知道是一批外来的政客在秦国掌了权，才造成了这次大乱。为了维护秦国的利益，他们力主驱逐外来的客卿，嬴政下逐客令，就反映了他们的意愿。另一股势力是吕不韦的宾客，各国人都有，长期以吕不韦为核心，在秦国把持大权。吕不韦虽然罢相，他们潜在的势力仍然不小，绝不甘心从此退出政治舞台。因此以李斯为代表，向嬴政上《谏逐客书》，请求收回成命，力图保住他们的阵地。从表面上看，是嬴政主意不定，一时要逐客，一时又收回成命。好像之所以收回成命，是因为李斯的文章写得好;如果文章写得不好，就不会收回成命了。于是《谏逐客书》就成了传诵千古的名篇。其实事情绝非如此简单，如果忽视两派政治势力的长期斗争，把逐客与收回成命只看成嬴政与李斯个人之间产生的一个偶然事件，那就把问题看得太肤浅了。
经过一年多的斗争，两股势力终于取得妥协，以嬴政亲政摆脱吕不韦的控制为前提，凡是没有参与叛乱的客卿可以留任，不加驱逐，大家共同效忠秦国。可是吕不韦久掌大权，根深蒂固，要想清除其势力并非易事。在秦国群臣的支持下，嬴政处理吕不韦分为三步走，一是免官、罢相;二是贬谪，迁于蜀地;三是逼令自尽。走完这三个过程，前后用了三年时间。
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