只是树大招风，一篇《檄梁文》为他招致祸根。《檄梁文》是侯景之乱之际东魏大臣魏收写的一份奏折。魏收在文中诡称独孤信“据陇右不从”，宇文泰得知，遂起戒备之心。趁独孤信移镇河阳之际，任自己的侄子宇文导代替其职，并且还亲自视察其地。
西魏政权一直为宇文泰所控制。宇文泰，字黑獭，是一个有匈奴血统的鲜卑人。当初魏孝武帝败给高欢后，能在西边得以苟延残喘，全靠宇文泰。但由于孝武帝不甘再次沦为傀儡，西迁不到半年即被毒死。此后，西魏的三个傀儡皇帝——文帝、废帝、恭帝都在宇文泰的操纵下先后上台。
宇文泰与独孤信是同乡，世居武川，其发迹也主要依靠武川势力集团。他深知独孤信风度弘雅，深得人心，且功高勋著，在武川集团中威望甚高，不得不对其加以防备。独孤信亦察出事有端倪，便主动上书，提出自己身居陇右已久，请求还朝。宇文泰假意不许。正好此时东魏使者带来独孤信母亲亡故的消息，独孤信再次上书，“陈哀苦，请终礼制”。宇文泰又装作一副迫不得已的样子，让他发丧行服。当然，宇文泰也心存愧疚，毕竟独孤信与他从小相善，为他效力不少，便追赠其父独孤库为司空公，其母费连氏为常山郡县，并且于大统十六年(公元550年)升迁独孤信为尚书令，待六宫建制之后，又拜他为大司马。
可这一切并未挽回什么，二者之间的间隙由此产生，并不断扩大。
如同历史上众多的开国元老一样，独孤信虽辛苦一生，功勋卓著，竟不得善终。西魏末年，他始遭嫌忌，虽官爵累加，权力却被架空，到北周开国之际，竟被迫饮鸩自尽，溘然逝去。不过在其身后，三女相继封为皇后，诸子亦加官进爵，正如《北史》所谓“三代外戚，何其盛哉”。这也许是九泉之下的他唯感欣慰的吧。
史称独孤信风度翩翩，雅有奇谋大略。宇文泰初启霸业之时，他镇守陇右之地，“及信在州，事无拥滞。示以礼教，劝以耕桑，数年之中，公私富实，流人愿附者数万家。”“信在秦州，尝因猎日暮，驰马入城，其帽微侧，诘旦而吏人有戴帽者，咸慕信而侧帽焉。其为邻境及士庶所重如此。”由于他执政期间惠政颇多，因此，很受百姓爱戴。
严格地说，独孤信应当是“四朝国丈”。独孤信的第五个女儿嫁给了北周的上柱国(大概相当于今天大元帅)宇文述，入隋，拜左卫大将军，改封许国公。宇文述的长子隋护卫大将军宇文化及，在扬州缢杀隋炀帝，立杨浩。公元618年(唐武德元年)九月，曰：“人生固当死，岂不一日为帝乎!”于是毒杀杨浩，即帝位于魏县，国号许，改元天寿,署置百官，封弟弟智及为齐王，封弟弟士及为蜀王。既然置百官，封弟为王，必定先尊封父母，独孤信的第五个女儿被封为“皇后”定而无疑的，只是史书没有记载下来，因为“许国”数月之后就灭亡了，且被定性为“贼寇”，所以就不能名正言顺立传了。
但不管怎样，宇文化及与李渊也是亲姨表兄弟，妹妹是李渊的昭仪，很受李渊宠爱;宇文化及的弟弟宇文士及是隋朝的驸马(尚隋炀帝的女儿南阳公主)，宇文化及兵败后归唐，在李世民帐下屡建战功，他是秦王府旧臣与李世民关系密切，并把一个宗室女许配给他，官至右卫大将军，卒后赐凉州都督，陪葬昭陵。独孤信五女儿这一脉继续延续下来。
独孤信成为“四朝国丈”，这在中国历史上绝无仅有的。所以独孤信当荣膺“中国历史上的第一岳父”的桂冠。
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