在山东失败的吕布，进无所据，被迫投靠刚刚接替陶谦掌管徐州的刘备。吕布见到刘备后，对其非常尊敬，主动与刘备套近乎，拉关系，并请刘备坐在帐中的床上，令妻妾向刘备行礼，酌酒饮食，称刘备为贤弟。刘备见吕布语言无常，表面以为然之，但心里却不开心。后来，刘备东征袁术，袁术写信给吕布，许诺送上二十万斛大米，诱使其袭击下邳。看到袁术的许诺，吕布立刻见利忘义，全不念当初刘备的收留之情，趁张飞与陶谦部将曹豹发生矛盾的时候，成功袭取下邳，并俘虏了刘备一家妻小。此时，刘备为袁术所败逃往海西，饥饿疲惫，向吕布请求投降。而原先袁术许诺的粮草，却迟迟不见运来，吕布十分恼怒，于是，就准备了车马迎接刘备，让刘备担任豫州刺史，派他驻守小沛。吕布自称为徐州牧。而袁术又派大将纪灵带领步骑共三万多人马征讨刘备，刘备向吕布求援。吕布认为袁术一旦消灭刘备，会对自己构成威胁，他就利用辕门射戟，主动帮助刘备解围。
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之后，袁术想联合吕布，让他为自己所用，于是向吕布提出让他的儿子娶吕布之女为妻，吕布同意了。袁术派韩胤为使节，向吕布正式转达他将更换年号、登基称帝的事情，同时请求接吕布的女儿与自己的儿子去完婚。早已同意这门婚事的吕布，却在陈珪的劝说下了反悔了，不仅把早已上路的女儿接了回来，还将袁术的使者韩胤戴上枷锁、镣铐，送往许都街市上斩首示众，表示要忠于朝廷。袁术听说吕布回绝了婚事还杀了自己的使者，便派手下大将张勋、桥蕤等人同韩暹、杨奉合兵，率几万步兵骑兵，分七路进攻吕布。
吕布采取陈登的计策，策反了韩暹、杨奉，大破袁术。后来刘备在小沛，招纳旧部，重新纠集了万人，吕布又厌恶刘备势力扩张，亲自出兵攻打刘备，刘备大败，前往许都依附曹操。从吕布的上述表现，看出来吕布是一个只顾眼前利益，没有大局观念和长远发展的理念，特别是在徐州四战之地的地方，吕布在外交战线上，没有发展巩固的联盟，可谓是朝秦暮楚，反复无常，结果弄得他里外不是人，把刘备、袁术全都得罪，这一下也把他处于一个非常孤立无援的局面，也给曹操日后消灭他提供了机会。
此外，在用人方面上，吕布也是善恶不分、识人不明。高顺为人清白，仪表威严，很少说话，统率部众整齐，每次作战必定获胜，而且经常向吕布进言，吕布了解高顺的忠诚但终究不采纳他的意见，而且还将亲高顺的部队夺走，给予和自己有亲戚关系的魏续。除此之外，吕布对陈珪、陈登父子是十分信任，但他却不是知道陈珪父子，早已是曹操的眼线与卧底了。而且，三国志裴注里还记载了一条，说吕布背着自己的妻子，暗地勾搭部将的媳妇，给他们戴绿帽子。吕布这些所作所为，都为他日后的灭亡埋下了伏笔。
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公元198年(建安三年)，吕布再次反叛朝廷依附袁术，派高顺、张辽攻打在沛城，击败刘备。曹操派夏侯敦援救刘备，也被高顺打败。九月，高顺等攻破沛城，俘虏了刘备妻儿，刘备败投曹操。于是，曹操趁袁绍与公孙瓒对战之际，亲率大军进攻吕布。这时，陈登举兵响应反叛吕布。曹操屡战屡胜，兵临下邳城下。这时，曹操送了一封信给吕布，向他陈述祸福，劝说吕布投降。连败的吕布，开始有所犹豫，但陈宫等人由于自己对曹操负罪，极力反对。陈宫劝说吕布分兵，两路夹击对抗曹操。可吕布却贪恋城中妻小，甚至勾搭部将媳妇，听信妇人之言，不肯执行，错失良机。陷入困境的吕布向袁术求救，可上过当得袁术，这次一定要吕布先把女儿送来后，再发兵救援。
吕布不得已亲自护送女儿出城，但曹兵重重围困，吕布只好放弃，守住城不敢出去，袁术也不能援救吕布了。那吕布虽骁勇刚猛，但少谋而心胸狭隘多猜忌，不用陈宫建议，诸将又各自猜疑，所以每战多败。之后，曹操围攻三个月，决水围城。面对如此窘境，吕布不是积极团结部将，背水一战，而是更加猜疑部将。他借禁酒的事情，责罚部将侯成，弄得上下离心离德，无人在肯为其卖命。最后，其部下侯成、宋宪、魏续反叛，缚了陈宫投降，吕布在白门楼见敌军攻急，大势已去，便于十二月癸酉下城投降。
接着，在白门楼上，上演了一出千古的权谋较量。吕布投降后，被捆到曹操面前，吕布曾要求松绑，曹操却笑说：“捆绑老虎不得不紧。”此时，与吕布一同被擒还有高顺、陈宫，高顺、陈宫两人均是视死如归，可这时的吕布，却卑躬屈膝、毫无英雄气概。他主动与曹操套近乎，说：“咱们在洛阳就是老相识了。”，吕布又说：“自己愿意投降，曹公得到我，由我率领骑兵，曹公率领步兵，可以统一天下了。”此刻，吕布又看见在一旁的刘备，就恳请刘备念在往日情面，在曹操面前帮着说句留情的话。听了吕布的谄媚之言，曹操也曾有犹豫，但刘备在一旁说：“明公您看见吕布是如何侍奉丁建阳和董太师的吗!”吕布听后，大骂刘备说：“大耳儿刘备最不能相信!”最终吕布被缢杀，然后枭首。其部属陈宫、高顺亦拒降被处死，张辽则领兵向曹操投降。
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其实，曹操本身是很看不上吕布这种无情无义，反复无常，毫无道德的人，相比之下，后来投降曹操的关羽，曹操不仅十分厚待，甚至主动放关羽重回刘备阵营。他骨子里对吕布是不放心的、不信任的，而刘备的话也无疑促进了他杀吕布的想法，此外主簿王必的话，也提醒了曹操，吕布一死，他的部将就会树倒猢狲散，再无力与曹操抗衡，山东、徐州地区也一举荡平。最后，曹操选择了杀吕布。而刘备也不希望吕布活，因为吕布当初是刘备收留的，他不仅不念刘备的恩，还多次进攻刘备，袭取他的地盘，俘虏他的家小，刘备对他自是十分忿恨。加之，吕布一旦投降曹操，无疑是如虎添翼，对他自己也是一个威胁，所以，刘备说出那番话也就不足为奇。最后，在两大枭雄的面前，吕布的乞求丝毫无用，一代猛将，也缢死的方式结束了自己的一生。
