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明中期之后时常发生农民起事，崇祯时期朝政混乱与官员贪污昏庸;与后金的战争带来大量辽饷的需求以及清兵的掠夺;以及因为小冰期气候变冷，农业减产带来全国性饥荒，这些都加重明朝百姓的负担。1627年，陕西澄城饥民暴动，拉开明末民变的序幕。
明朝崇祯帝自尽后，南方的明朝遗老打着反清复明的旗号，先后拥立了三个明朝皇族为王。可是，国破家亡之时，南明不是团结一心，同仇敌忾，反而不断地发生内讧，给了清朝可乘之机。在清军的铁蹄下，福王、鲁王和唐王很快便被清兵消灭了。
顺治三年(1646年)，南明的桂王朱由榔在广东承继大统，是南明的第四个皇帝，史称永历帝。永历帝即位不久，清军便大兵压境，想要一鼓作气灭亡南明，一统中原。看到清军来势汹汹，自己的兵力又不足抵抗，永历皇帝只好放弃广东，转战云南、广西等地。
南方汉人思念故主，于是，纷纷地给予永历朝廷各种支持。永历帝率军且战且退，以保存实力为主慢慢同清军周旋。
顺治十五年(1658年)，永历帝在昆明建立根据地，并将昆明作为滇都。正当永历帝想要有一番作为时，却不料降将吴三桂率领清军突然杀来，打了南明军队一个措手不及。永历帝见吴三桂人多势众，只好领着两千多个文武大臣逃入缅甸境内，以求东山再起。
缅甸一直都是大明的附属国，看在往日的情分上，缅甸国王决定接纳永历帝等人。但是，为了避免礼节上出现问题，缅甸国王决定不见永历帝方面的使者。永历帝见缅甸方面不太信任己方的身份，于是，拿出自己的敕书让缅甸国王查验。
不料，缅甸方面将永历帝敕书与神宗时期的敕书相比照时，发现上面所盖的玉玺有差别，于是，更加怀疑永历帝的身份。此时，多亏时代镇守云南的沐天波拿出正南大将军印，这才化解了僵局，获取了缅甸方面的信任。
但是，随着清军的步步紧逼，缅甸国王对待永历帝的态度也发生了变化。永历帝刚刚进入缅甸的时候，虽然狼狈，可是，仍有李定国的数万大军在后面护驾。但是，随着李定国节节败退，缅甸方面对永历帝越来越不友好。
更加糟糕的是，此时缅甸又突然发生政变，对永历皇帝还算友好的国王莽达被叛军处死，一直对永历帝持反对态度的莽白登上了王位。
顺治十八年(1661年)，逃亡到缅甸的南明永历帝收到了缅甸国王莽白的邀请。莽白对永历帝表示友好，然后，邀请他明日过河，共商大事。永历帝虽然将信将疑，但是，人在屋檐下，根本不敢拒绝莽白。为了保护自己又不得罪莽白，他派了四十二个大臣前去见面。
次日上午，南明大臣一露头便被三千缅军包围。原来，莽白看到清军势大，早已与之暗中勾结。缅军将四十二个大臣杀害后，又追到永历帝的住处，杀死了三百多人。永历皇帝见已经退无可退，于是，想要同皇后一起上吊自尽。
这时，他身边的侍卫劝阻道：“太后年事已高，又身在异国他乡。陛下如果引颈就戮的话，就会丢下太后，这就是不孝;而且陛下驾崩之后，就丢了社稷，这就是不忠。如此这般，陛下怎有面目见地下的高皇帝?”永历帝听了之后长叹一声，这才放弃了自尽。
缅兵将抵抗的人全部杀死，然后，将永历帝和太子等人囚禁到一个小屋中。事变之后，缅甸方面已不再给永历帝等人食物，幸好附近的缅甸僧人送来饮食，永历帝等人才得以延续生命。几天之后，缅甸国王莽白派人送来金银细软，并假惺惺地说：“洗劫你们的命令并不是我下的，这都是缅甸的暴民所为。”虽然内心恼怒无比，永历帝等人也不敢表现出来。
他们对缅甸国王的暴行装聋作哑，并唯唯诺诺地表示相信。
经此打击之后，永历帝身边的随从已经所剩无几。他明白兴复大明已成奢望，不过，仍然不愿因回到故土任人宰割。当年的十一月，太后再次病倒。永历帝看到身体虚弱的母亲，想起已被清军占领的故国，不由地泪如雨下。他对总兵邓凯说道：“太后又病了，如果天意实在要灭我大明的话，就让鞑子兵把朕杀了吧。但是，朕希望太后死后，你能让太后埋葬在故土。”
缅甸方面没有杀死永历帝，并不是动了恻隐之心，而是由于吴三桂想要活捉他。次年二月，缅甸国王莽白为了对清廷表示友好，主动将永历帝献出。永历帝被吴三桂抓后，几个八旗兵看到永历帝的容貌，感觉永历帝具有帝王之相，先后聚集不少人，争相剪掉辫子，最后企图救他。
但最终，吴三桂还是将永历帝等人押回了云南，不久之后便绞死了他，终年40岁，在位16年，葬于贵州都匀高塘山永历陵。自此，南明的最后一个王朝也结束了。
永历帝之墓至今未发现，仅贵州都匀大坪镇有永历帝的衣冠冢。当地扶姓人家说，是他们先人明朝大学士扶纲派人搜集衣冠而葬的，为隐其真，只传是桂王坟，不留碑记。扶纲是因明亡不愿降清而回乡隐居的。帝墓左边是编修涂宏猷的发冢，右边是节愍侯邬昌期的衣带冢。民国十年都匀县奉令修史，查实桂王坟乃永历墓，才为其树碑立传。