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建文二年(1400年)九月，朱允炆又命盛庸率军北伐，以副将军吴杰进兵定州，都督徐凯等屯沧州。十月，燕军破沧州，俘虏了徐凯、程暹以及都指挥俞琪、赵浒、胡原等。十二月，燕军进入山东，至临清、馆陶、大名、汶上、济宁。盛庸与铁铉于东昌“宰牛宴犒将士，誓师励众，简阅精锐，背城而战”，等待燕军前来厮杀。
这时，燕军屡胜轻敌，进至东昌，看到盛庸军，“即鼓噪前薄”，结果被盛庸所率的军队打得大败，朱棣的亲信将领张玉死于战阵，朱棣自己也被围，借朱能援军的接应才得冲出包围。朱棣回到北平后，总结了白沟河与东昌战役胜败的经验教训，说：“比者，东昌之役，接战即退，遂弃前功。夫惧死者必死，捐生者必生。白沟河之战，南军先走，故得而杀之，所谓惧死者必死也尔等奋不顾身，故能出万死，全一生，所谓捐生者必生也。”告诫将士说：“自今无轻敌，无选懊”，要奋不顾身，才能打败敌人。
建文三年(1401年)二月，朱棣又率军出击，先后于滹沱河、夹河、真定等地败盛庸、吴杰、平安的军队，接着又攻下了顺德、广平、大名等地，“河北郡县多降”。建文四年正月，燕军进入山东，济南为铁铉驻守，城坚未易破燕军就绕过济南，攻破了东阿、汶上、邹县，直至沛县徐州。四月，燕军进抵宿州。平安率军跟踪至肥河，袭击燕军。总兵何福率军列阵十余里，沿河向东挺进，徐辉祖又率军前来支援，与燕军大战于齐眉山。燕军损失甚重，骁将王真、陈文、李斌以及都指挥韩贵皆战死。
当时正值暑雨连绵，道路泥泞，燕军北方士兵多不习惯，且又疾疫，多想北归。朱棣竭力设法稳定军心，亲信将领朱能并以楚汉之争来勉励诸将，说：“诸君勉矣!汉高十战而九不胜，卒有天下，岂可有退心!”两军正在肥河相持时，朱允炆左右的一批廷臣认为，燕军快要北归了，京师不可无良将，在此决战的关键时刻朱允炆竟下令把徐辉祖所统率的军队撤回南京，削弱了前线的军事力量。
何福“欲持久老燕师，移营灵璧，深堑高垒自固”，但粮运为燕军所截阻。燕军乘南军缺粮，军心动摇之机，全力进攻何福军，破灵璧，南军大败。“(何)福单骑走，(平)安及陈晖、马溥、徐真、孙成等三十七人皆被执，文臣宦官在军被执者又百五十余人”。平安在靖难之役中，曾数败燕军，斩燕骁将多人，燕军中听到俘获了平安，“欢呼动地曰：吾属自此获安矣!。
灵璧之战后，燕军士气大振，南军益衰。朱棣率军直趋扬州，攻下高邮、通、泰等地，到六月初三日，燕军自瓜洲渡江，这时南军已毫无抵抗能力。十三日，朱棣进抵金川门，守卫金川门的李景隆和谷王橞开门迎降。朱允炆于宫中自焚死，“或云帝由地道出亡”为僧。朱棣便于南京即皇帝位，是为明成祖，也称明太宗，年号“永乐”。这就是明史上所谓的“靖难之变”。