贞观二十三年，唐太宗驾崩，李世民弥留之际，希望长孙无忌能尽心尽力地辅佐李治，将其任命为顾命大臣。长孙无忌如愿以偿，成功扶持自己的外甥上位。为了避免不必要的麻烦，长孙无忌并未在第一时间公布李世民的死讯，而是将李治接回皇宫主持大局，并为外甥做好登基的准备工作。
长孙无忌倾尽所有帮助李治坐稳龙椅，没想到竟热脸贴上了冷屁股。长孙无忌满以为自己的行为会得到外甥的赏识和尊重，但是，李治却有自己的想法。李治年纪轻轻，想要在政治场上大展宏图，可是，长孙无忌等老臣无疑是父亲约束自己的枷锁。
此时，以长孙无忌为首的一众老臣一旦在朝堂上提出反对意见，李治便会认为这些老家伙在倚老卖老，心中对他们非但没有半点感激之情，反而想将这批旧臣除之后快。
这件事在王皇后被废时，双方的矛盾终于激化。
李治坚决要求废掉王皇后，改立武媚娘，可是，长孙无忌等老臣却在朝堂上极力阻拦。李治给了长孙无忌最后的机会，他带着武媚娘亲自前往国公府上拜访舅舅，希望长孙无忌能妥协。可是，长孙无忌依旧摆出一副死猪不怕开水烫的架势，不同意李治废立皇后。
此时，朝中的明眼人都看出李治已忍无可忍。
在李治询问老臣李绩废立皇后的意见时，这位依附于长孙无忌的老臣保持中立，以“皇帝家事不宜过问”为由拒绝表态。李绩的态度为老臣们起了表率作用，一时间，老臣们纷纷选择置身事外。于是，李治顺利地将武媚娘册立为皇后，公然与长孙无忌叫板。
得罪了皇帝，长孙无忌自然没有好果子吃。
根据《旧唐书》记载：“四年，中书令许敬宗遣人上封事，称监察御史李巢与无忌交通谋反，帝令敬宗与侍中辛茂将鞠之。”长孙无忌莫名其妙地被卷入一场谋反案中。李治是自己一手扶持起来的皇帝，长孙无忌自然不可能造反，这桩谋反案肯定是有心人的栽赃。
李治虽想除掉长孙无忌，但是，他不能以这种敏感的罪名加害舅舅。所以，栽赃长孙无忌的罪魁祸首正是武则天，她指派许敬宗栽赃长孙无忌，随后，又在李治面前以汉文帝杀舅父的典故劝皇上早日除掉长孙无忌。
从李治并未详查便将长孙无忌发配黔州的做法来看，李治根本没打算给长孙无忌翻案的机会。他第一时间将长孙无忌赶出政治核心，再派许敬宗“追查”，明显是给了武媚娘等人为长孙无忌罗织罪名的时间。
长孙无忌莫名其妙地被流放，而当他想通此事的来龙去脉后，谋反罪名已坐实，根本没有为自己开脱的机会。长孙无忌做梦也没想到，自己倾尽全力扶持的外甥，有朝一日竟会将自己逼上绝路。在绝望之中，长孙无忌自尽，死不瞑目。
至于长孙无忌是不是“畏罪自杀”，历史已经给了我们明确的答案。上元元年，李治为舅舅平反，恢复了长孙无忌的荣誉和爵位，并允许他的子孙世袭赵国公，将其墓地陪葬到了昭陵，位于陕西省咸阳市永寿县渠子乡永寿坊村。
在总结长孙无忌一生功过时，我们可以说他是忠于李唐的忠臣，也可以说他是私心过重的小人。单凭好坏为古人盖棺论定是一种错误的做法，况且，长孙无忌的人生已经如此复杂，倒不如不予置评为好。
