景帝非常器重周亚夫，但身为丞相的周亚夫，依然我行我素，不改个性耿直、不善阿谀权贵的本性。
一次，景帝要废除太子刘荣，周亚夫坚决反对，景帝和丞相之间开始有了隔阂。再加上梁王对周亚夫在平七国之乱中见死不救耿耿于怀，每次进京都向窦太后（景帝生母）和景帝说周亚夫的坏话，离间景帝和丞相的关系，景帝对周亚夫越来越疏远。
窦太后
还有二件事，直接导致周亚夫政治生涯的终结。一件是给王皇后（汉武帝刘彻生母）兄长王信封侯，一件事是给匈奴降将封侯。
窦太后想让景帝封王皇后兄长王信为侯，景帝找周亚夫商量，周亚夫搬出高祖当年的白马盟誓中“非刘不王”和“非功不侯””两条禁令来反对，景帝无言以对，不欢而散。
汉文帝
匈奴将军许卢等五人归顺汉朝，景帝非常高兴，想封他们为候，周亚夫直接怼过去：“如果把这些叛徒封侯，那我们以后如何处罚那些不守节的大臣呢？”
汉文帝龙霆震怒：“迂腐透顶！”直接批准了五人的封侯。
周亚夫见自己的意见不被采纳，万分失落，托病请辞丞相一职，景帝当即批准。
后来，闲赋在家的周亚夫身体每况愈下，儿子开始给周亚夫准备后事，想想父亲对兵器的喜爱胜过自己，就给父亲买了甲盾之类的葬品，被人告发谋反下狱。
廷尉审问周亚夫：“你为什么要谋反啊？”
周亚夫答道：“儿子买的都是丧葬品，怎么能说谋反呢？”
廷尉讽刺道：“你就是不在地上谋反，恐怕也要到地下谋反吧！”
周亚夫不堪忍受如此大辱，在监狱中绝食自尽。小结
周亚夫因善于将兵多次被提拔，历任河内郡守、中尉、车骑将军、太尉、丞相，也因直言持正，反对废太子，反对立王信、匈奴降将许卢为候，直言逆上，得罪景帝下狱，只落得自绝而亡，呜呼哀哉！
