1646年（隆武2年），父降清，郑成功力阻无效，入泉州府文庙，焚儒衣以明志，往广东南澳起兵，移师鼓浪屿，取厦门、金门为基地，与清兵周旋於福建、广东、浙江沿海。1647年桂王立於肇庆，年号永历，郑成功奉永历正朔，连下漳州、泉州诸府，唯因所部多水师，陆战非其所长，屡得屡失。唯牵制清军有功，永历帝多次遣使嘉勉，晋封威远侯、漳国公，1653年晋封延平王（郡王）；1655年升封潮王（亲王），郑成功不受，仍称延平王。
郑成功面貌端正，双目圆大，炯炯闪视，胡长及胸，声音洪亮，严厉激昂。性严谨，治军严厉，兵至之处，丝毫无犯。唯徵收富户以充军食。并经营海内外贸易，其贸易组织，在中国境内为山五商、在海外为海五商，获利甚丰，故兴军以来，饷粮不虞匮乏。
1658年，郑成功於福建沿海等地久战无功，得山五商钱谦益之妾柳如是密报，知清军力攻永历帝於云贵，南京防务空虚，乃率师北上，驻舟山，与定西侯张名振会师。1659年7月入长江，8月破瓜州，败清提督管效忠，下镇江，清守将高谦降；9月进围金陵（今南京），以轻敌为清守将梁化凤所败，中提督甘煇以下精锐尽失，退守金、厦。
清朝乘机攻金、厦，当时据有台湾之荷兰人禁止郑成功在台徵税、逼其代理人何斌逃回金、厦，遂启郑成功东征之机。1660年，清朝将军达素、总督李率泰统领水师来攻，大败而返，局势稍安。然因粮饷不继、清朝颁布迁界令，施行海禁，沿海采补不易，乃从何斌之议东征台湾。
1661年4月，自金门料罗率师东征，泊於澎湖，30日午时，经鹿耳门港道入台江内海，紮营普罗民遮城（Proventia）城北之德庆溪北岸山坪（今三老爷宫址），分兵围攻普罗民遮城，5日後荷兰人投降。乃以普罗民遮城与城北花园为承天府，号东都。派兵围热兰遮城（Zeelandia），并分兵屯田各地，以充粮饷。1662年2月1日，郑、荷双方代表签署备忘录，荷兰之台湾长官揆一（Frederick Coyett）与所属退出热兰遮城，结束在台湾38年的统治。此役使郑成功声名远播，被揆一喻为荷兰开国者威廉王子（Prince William of Orange），欧洲人称国姓爷（Koxinga）。
郑成功改热兰遮城为安平镇，为延平王官府所在，俗称王城。唯积劳成疾，又染寒热症（疟疾），6月23日病逝於王城，得年39岁，葬於武定里洲仔尾（今永康市盐行）。世子郑经建先王庙祀之，士民建开山王庙、三老爷宫、大人庙祀之。1700年（康熙39年）奉康熙皇帝旨，挈棺入京，行献俘礼後，迁葬南安祖墓。
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英文关键字Koxinga , Zeelandia , Yanpin Wang
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