孙坚进军洛阳时，朱儁没跟董卓一起西撤，而是留在洛阳迎接义军。他们二人有旧交，孙坚曾是朱儁手下得力干将，如今朱儁自然是孙坚的上宾。董卓、袁绍釜底抽薪，孙坚率领少量机动兵力调头去收复豫、荆二州，留在洛阳对付董卓的大军就暂交朱儁督带。董卓见孙坚离开洛阳，便以弘农杨懿为河南尹，向洛阳进攻。朱儁先向东以就军食，然后向西反攻，打败杨懿，重占洛阳。
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孙坚死后，袁术不肯向地位和名望都比自己高的朱儁提供军粮，洛阳周围已尽成废墟，朱儁不便久留，遂东屯中牟(今河南省中牟县附近)。闻知孙坚已死，董卓嚣张起来，派女婿中郎将牛辅率领校尉北地李傕、张掖郭汜、武威张济等统步、骑数万人向东进攻。这时，酸枣诸军因孙坚已占洛阳而散去(当初孙坚进攻洛阳时，曹操曾劝诸军策应西进，无人响应)，自相攻伐。朱儁只能向徐州求助。徐州牧陶谦字恭祖，丹杨人。山东州郡纷纷举义旗讨董卓，唯独徐州刺史陶谦不起兵，并向董卓遣使贡献，被董卓晋升为安东将军徐州牧。陶谦与朱儁有私交，助兵三千人，并调拨粮草。董卓有并、凉二州及富庶的关中作大后方，朱儁则是无后方作战，又缺少骑兵，会战结果立见分晓。朱儁兵败困守孤城，董卓军寇掠陈留、颍川诸郡，所过杀虏无遗。这时，突然传来消息，董卓死了!
董卓到长安后，变本加厉地独揽大权。其弟董旻为左将军，其侄董璜为中军校尉，掌握兵权。他家族成员并列朝廷，他侍妾怀抱中的孺子皆封侯并弄以金紫。他的车服僭逆天子，呼三台(尚书台、御史台、符节台)、尚书以下在董府办公。面对山东州郡起兵反对，他动用大量人力、物力建筑郿坞。坞墙高、厚均三丈五尺，与长安城相等，积谷为三十年储，自称：事成，雄据天下;不成，守此足以毕老。而不知倒行逆施，导致离心离德，不仅外面有人起兵反对，内部亦祸起萧墙。许多大臣，如司徒王允、司隶校尉黄琬、仆射士孙瑞、尚书杨瓒，暗中密谋，欲为天下除害，乘隙离间吕布与董卓的关系。
中郎将都亭侯吕布，字奉先，并州五原郡九原县人，便弓马，膂力过人，董卓爱信有加，誓为父子，无论行止，常以吕布相随，进行护卫。然而董卓性刚、怒易发作，一次，因小过失，董卓愤怒之下，拔出手戟向吕布投掷过去，幸亏吕布身手矫健，躲过。然后，吕布改容谢罪，董卓怒气也就消了。从此以后，吕布因险些丢掉性命而开始暗自不满。作为贴身侍卫，吕布常守候董卓于卧榻之外，接触董府侍婢的机会较多，遂发生私通。这样，吕布就愈发不安了，生怕被发现，导致大祸临头。王允一向善待吕布，吕布便将心中的烦闷对王允宣泄出来。当王允意识到吕布确实可用时，便同这位骁将一起制订了发动政变诛杀董卓的计划。谈到杀董卓，吕布又有些不忍，毕竟董卓待其甚厚，誓同父子。王允劝吕布定下决心，否则自己身家性命不保：君自姓吕，本非骨肉。今忧死不暇，何谓父子?掷戟之时，岂有父子情焉?吕布便横下心来参加诛杀董卓的政变。
初平三年(公元192年)夏四月二十三日，汉献帝病体初愈，大会群臣于未央宫。董卓身穿朝服，乘车而入。戒备是非常森严的，由兵营到宫殿，陈兵夹道，左边是步兵，右边是骑兵，吕布等人侍卫近旁。王允叫士孙瑞写下诛董诏书授予吕布。吕布将诏书揣在怀中，令自己的同乡骑都尉李肃与勇士秦谊(疑是秦宜禄)、陈卫等十几个人穿上卫士服，守候在北掖门内等待董卓。董卓乘车刚一进入宫门，李肃等就冲上前去，用大戟刺杀。董卓在朝服内着重铠，李肃等未能重创董卓，但将其臂砍伤，掉下车来。董卓大呼：吕布何在?吕布上前掏出圣旨说：有诏讨贼臣!董卓大骂：庸狗敢如是邪?吕布应声持矛用力刺死董卓。董卓的宗族不分男女老幼，包括其九十岁的老母，都被郿坞的士兵们杀死。
董卓一死，长安士庶咸相庆贺。诏以司徒王允录尚书事，以吕布为奋威将军、假节、仪同三司，封温侯，共秉朝政。
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中郎将牛辅等正率大军在中牟一带与朱儁周旋，闻董卓死，引兵西归。吕布主张尽杀凉州兵，王允说：此辈无罪，不可。为安抚凉州大军，有人向王允建议：凉州人素惮袁氏而畏关东，今若一旦解兵开关，必人人自危。可以皇甫义真(皇甫嵩字义真)为将军，就领其众，因使留陕(陕县位于今三门峡东)以安抚之。王允说：不然，关东举义者，皆吾徒也，今距险屯陕，虽安凉州，而疑关东之心，不可也。善后工作未做，王允、吕布不得不与凉州大军一战。
吕布派李肃到陕县以诏命诛牛辅，牛辅率军打败李肃。李肃逃回长安，被吕布正法。这时，凉州军内部军心也极不稳定，大营夜间发生哗变，牛辅带上金、宝，与所厚友胡赤儿等五六人逃走，胡赤儿等看中金、宝，杀牛辅，传首京师。李傕等无所依，向长安求赦，被王允拒绝。李傕等惧，不知所措，只想散伙，各自间行逃回故里。讨虏校尉贾诩意识到军队的重要性，深知各自逃亡的后果，建议举军一拼。
贾诩字文和，武威郡姑臧县人。信都令阎忠认为青年贾诩是个类似张良、陈平的奇才，荐举为孝廉。贾诩遂赴冀州安平国信都县为郎。不久，他因病辞官西归，数十人同行。路途中被氐人游骑所劫，他诡称自己是太尉段颎的外甥，家中会出重金赎还。段颎久为边将，威震西土，氐人素畏惧，所以不敢加害贾诩，盟誓后放走小试权谋机变。后从董卓入洛阳，从牛辅对山东州郡作战。
贾诩对李傕等说：诸君弃众单行，即一亭长能束君矣;不如率众而西，所在收兵，以攻长安，为董公报仇。事济，奉国家以正天下;若其不合，走未后也。李傕等从其计，诸将相与结盟，以死里求生的态度杀向长安。李傕、郭汜、张济、樊稠、李蒙、王方等率众围攻长安八天，至六月初一日，吕布军中有叟兵作内应，引凉州大军入城。吕布与李傕在城中巷战，吕布无法击退李傕，带数百骑，以董卓的头颅系马鞍，突围而走。