中大通二年(530年)，梁武帝以陈庆之为都督南、北司、西豫、豫四州诸军事、南、北司二州刺史，其余如故。陈庆之到任后，遂围悬瓠，破魏颍州刺史娄起、扬州刺史是云宝于溱水，又破行台孙腾、大都督侯进、豫州刺史尧雄、梁州刺史司马恭于楚城。
陈庆之随即减免了义阳镇的兵役，停止水运补给，使江湘诸州得以休养生息。并开田六千顷，二年之后，粮食充实。梁武帝为此经常嘉奖陈庆之。同时又陈庆之又表请精简南司州为安陆郡，置上明郡。
大同元年(535年)二月，陈庆之攻东魏，与东魏豫州刺史尧雄交战，因不利而还。大同二年(536年)十月，东魏定州刺史侯景率7万人寇楚州，俘楚州刺史桓和，侯景乘胜进军淮上，并写了信劝陈庆之投降。梁武帝遣侯退、侯夔等前去增援，军至黎浆，陈庆之已击破侯景。
时值大寒雪，侯景弃辎重而逃，陈庆之则收其辎重而还。同年，豫州闹饥荒，陈庆之开仓放粮济灾民，使大部分灾民得以度过饥荒。以李升为首的800多名豫州百姓请求为陈庆之树碑颂德，梁武帝下诏批准。
大同五年(539)十月，陈庆之去世，时年五十六岁。梁武帝以其忠于职守，战功卓著，政绩斐然，追赠他为散骑常侍、左卫将军，赐鼓吹一部，谥号“武”，还诏令义兴郡发500人为其会丧。
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