汉元年(公元前206年)八月，刘邦率军悄悄离开南郑，采纳了张良、韩信所献的“明修栈道，暗渡陈仓”之计，挥师东进，留下萧何负责征收巴蜀之税，供给军粮。汉军将士人蜀后，思念家乡，东归之心甚切，一旦东归，个个如猛虎下山，奋勇争先，直杀得雍王章邯的兵马丢盔卸甲，落荒而逃。汉军一路势如破竹，不到一个月便占据了三秦之地。刘邦令萧何坐镇关中，安抚百姓，同时负责兵员和粮饷的筹措与补给，自己则率大队人马浩浩荡荡地向彭城进发。
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由于几经战事，这时的关中已是满目疮痍，残破不堪，秦都咸阳被项羽放火烧了3个月，已成一。片瓦砾。萧何留守关中后，马上安抚百姓，恢复生产，全力收拾关中的残破局面。他一方面重新建立已经散乱的统治秩序，另一方面对百姓施以恩惠，以定民心。他不仅颁布实施新法，重新建立汉的统治秩序和统治机构，修建宫廷、县城等等。
另外又开放了原来秦朝的皇家苑囿园地，让百姓耕种，赐给百姓爵位，减免租税等等。他还让百姓自行推举年龄在50岁以上、有德行、能做表率的人，任命他们为“三老”，每乡一人;再选各乡里的三老为县三老，辅佐县令，教化民众，同时免去他们的徭役，并在每年的年末赐给他们酒肉。这样，由于萧何办事精明，施政有方，颁布利民法令，农业生产迅速得到恢复，建立了稳固的后方，保障了前线的需要。
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汉二年，刘邦乘项羽大军东征之机，乘虚而入，攻占了项羽的老巢彭城(今江苏徐州)。汉军进驻彭城后，被胜利冲昏了头脑，麻痹大意，放松的警惕，不久便被项羽率3万精兵绕道杀回，将刘邦团团围困于彭城灵壁(今安徽濉溪市南)。幸亏陈平献“金蝉脱壳”之计，才得以带着数十骑残兵败将逃回荥阳。
这时，关中的壮丁多数已被征发，萧何便调拨老弱及不到服役年龄的少年到荥阳增援，韩信也收兵与刘邦会师，刘邦这才得以重振旗鼓，与项羽大军相持于荥阳、成皋一带。当时，萧何坐镇关中，征发兵卒，运送粮草，供应汉军;侍奉太子，制定法令规章，建立宗庙秩序。有关事项每次报呈刘邦，刘邦总是同意，允许照办。即使来不及报告，萧何也可以根据具体情况先行执行，等汉王回来再作报告。
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刘邦几次战役，弃军逃跑，当时萧何若稍有二心，便可置刘邦于死地。可萧何每次都征发关中兵，补足汉军缺额，刘邦也因此得以重新振作，多次转危为安。公元前203年，项羽也由于连年战争，陷入了兵尽粮绝的困境。而刘邦的部队，却由于萧何坐镇关中，不断地向前方输送粮食和兵力，形成了兵强粮多的好形势。后来，刘邦越战越强，终于逼得项羽兵败垓下，自刎乌江。
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