乾隆十五年五月二十八日(公元1750年7月1日)，和珅出生在福建副都统常保家中，三岁时母亲因难产而去世，临终时产下弟弟和琳，父亲常保在和珅九岁时亦因病去世，幸得一位老家丁和父亲的一位偏房保护和珅、和琳两兄弟才能免于被赶出家门。和珅后考上咸安宫，和珅精通满、汉、蒙、藏四种语言，更通读四书五经。更得老师吴省钦、吴省兰喜爱。
乾隆三十三年(公元1768年)，18岁的和珅娶直隶总督冯英廉之孙女冯氏。
和珅于乾隆三十四年(公元1769年)踏上仕途，参加乾隆三十四年(1769年)己丑年科举，但名落孙山。他以文生员承袭三等轻车都尉。乾隆三十七年(1772年)，被授三等侍卫，被挑选为补粘杆处侍卫。乾隆三十八年(1773年)，23岁的和珅由于在乾隆面前展示自己的才学。终于做了乾隆的仪仗队的侍从。
乾隆三十八年(1773年)，23岁时的和珅就任管库大臣，管理布库，他从这份工作中学习到如何理财，他勤朴地管理布库，令布的存量大增，这些使他他得到乾隆的赏识。
乾隆四十年(1775年)十月，和珅擢为乾清门侍卫。十一月再升为御前侍卫，并任命正蓝旗满洲副都统。
乾隆四十一年(1776年)正月，任命户部右侍郎，三月任命军机大臣，四月，任命总管内务府大臣。八月，调任镶黄旗满洲副都统。十一月，任国史馆副总裁，赏一品朝冠。十二月，任总管内务府三旗官兵事务，赐紫禁城骑马。
乾隆四十二年(1777年)六月，任户部左侍郎，兼署吏部右侍郎。十月，兼步军统领。
乾隆四十三年(1778年)，因吏部尚书永贵弹劾，因失察降两级留用，监督崇文门税务，总管行营事务。
乾隆四十四年(1779年)，命在御前大臣上学习行走。
和珅就任侍郎后，有位叫安明的笔帖式送礼给和珅，希望能够升为司务，所以向和珅贿赂。和珅起初清廉为官，当然不会接受贿赂，但他向安明保证会向尚书丰升额提拔安明。这令安明十分高兴，所以安明对和珅百般依顺，和珅便向丰升额保举安明就任司务。安明任司务后立即送了一颗玉给和珅，和珅婉拒不收，五日后，安明收到老家的信，说安明父亲已经离世，叫安明回家奔丧。按清朝体制，父母过世，要回家守三年丧，这安明刚升职，不想回家守丧，所以就隐瞒下来。但被尚书丰升额查出，丰升额联同权臣永贵一同弹劾和珅包庇安明。不料和珅早就从永贵之子伊江阿得到消息，连忙写了两份奏折，一份送交军机处，一份自己留下来。次日，永贵上奏指和珅包庇安明。和珅立刻上奏折，指出安明不回家奔丧，是为不孝，自己失察，亦应处罚。永贵大惊，忙指责和珅徇私舞弊，弃属下于不顾，有违人伦，理应处罚。乾隆帝说自己已收到军机处呈交和珅弹劾安明的奏折，证明和珅并不是蓄意包庇安明。故乾隆认为和珅被安明蒙蔽，将安明凌迟处死，全家籍没，而和珅则因失察降两级留用。和珅这次得罪了当朝权臣永贵令和珅的仕途蒙上阴影。
乾隆四十五年(1780年)正月，云南按察使海宁揭发大学士兼云贵总督李侍尧涉嫌贪污，乾隆下御旨命刑部侍郎喀宁阿、和珅和钱沣远赴云南查办李侍尧。起初毫无进展，后来和珅拘审李侍尧的管家赵一恒，向赵一恒严刑逼供，赵一恒奈不住痛楚，把李侍尧的所作所为一一向和珅作了交待。他把赵一恒交待的事项笔录下来，又命人召来了云南李侍尧属下的大官员，当着他们的面宣告了赵一恒的供述，那些原来忠于李侍尧的官员见和珅已掌握了证据。于是他们纷纷出面指控李侍尧的种种罪行，就连那些曾向李侍尧行贿的官员，也申明自己是被迫行贿的。和珅取得了实据，迫使李侍尧不得不低头认罪。和珅也因此被提升为户部尚书，在议政大臣处行走。案件审结后，李侍尧被判斩监候。不久和珅升任御前大臣，补镶蓝旗满洲都统。
乾隆四十五年(1780年)正月，云南按察使海宁揭发大学士兼云贵总督李侍尧涉嫌贪污，乾隆下御旨命刑部侍郎喀宁阿、和珅和钱沣远赴云南查办李侍尧。起初毫无进展，后来和珅拘审李侍尧的管家赵一恒，向赵一恒严刑逼供，赵一恒奈不住痛楚，把李侍尧的所作所为一一向和珅作了交待。他把赵一恒交待的事项笔录下来，又命人召来了云南李侍尧属下的大官员，当着他们的面宣告了赵一恒的供述，那些原来忠于李侍尧的官员见和珅已掌握了证据。于是他们纷纷出面指控李侍尧的种种罪行，就连那些曾向李侍尧行贿的官员，也申明自己是被迫行贿的。和珅取得了实据，迫使李侍尧不得不低头认罪。和珅也因此被提升为户部尚书，在议政大臣处行走。案件审结后，李侍尧被判斩监候。不久和珅升任御前大臣，补镶蓝旗满洲都统。
李侍尧案审结后，李侍尧和他的党羽一大份财产被和珅私吞，加上乾隆的赏赐，和珅初尝掌握大权大财的滋味。四月，长子丰绅殷德，被乾隆指为十公主额驸，领受乾隆赏赐黄金，古董等等，百官争相巴结。和珅起初不受贿赂，但日子一长，和珅开始贪污、结党，形成一股大势力。六月，授正白旗领侍卫内大臣。十月，充四库全书正总裁，兼理藩院尚书。
乾隆五十五年(1790年)，和珅创立议罪银制度，假如官员犯罪，可通过交纳一定的银两来免罪。而所收银两收入内务府库，供乾隆运用。不过内阁学士尹壮图对此制度作出弹劾。于是乾隆帝下令户部侍郎庆成带领尹壮图视察，不过为免扰民，必须在将到某地时通知当地官府，所以尹壮图所到之处都张灯结彩，人民安居乐业。以致尹壮图到了山西太原后即上奏：“仓库整齐，并无亏缺，业已倾心贴服，可否恳恩即今回京待罪?”不过朱批道：“一省查无亏缺，恐不足以服其心，尚当前赴山东及直隶正定、保定等处。”最后尹壮图当然什么也查不到，都察院下令：“移会内阁稽察房查照。奉上谕，尹壮图前奏各省多有亏空。经令庆成盘查实系尹逞臆妄言虚词欺罔。尹壮图著革职，交与庆成押带来京交刑部治罪。”廷议处斩，最后乾隆以“不妨以谤为规，不值加以重罪也。”免去了尹壮图的死罪。