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十四世纪末，帖木儿突然停止了对欧洲和埃及的征服，让欧洲和埃及避免了覆灭的灾难。早在以前，帖木儿对明朝也是很有畏惧之心的，朱元璋能把成吉思汗建立的大蒙元推翻，其实力怎可小歔?因此早在1387面，帖木儿第一个派出使臣到南京拜见明太祖，称臣纳贡。朱元璋高兴坏了，把他当作番邦小国对待，给了他很多赏赐，以后便年年朝见纳贡。其实帖木儿对明称臣纳贡，一来示好，二来也是为了窥探明朝虚实。他早有东征大明的志向，多次专门派人到南京了解明朝国力和朝政形势，还派人勘探东征路线，标注哪里有水，哪里有路，哪里有城堡，并制成地形图。1395年，帖木儿觉得他开创的帝国和明帝国疆域实力差不多，就扣留了明使傅安等，不再向明朝纳贡，筹备东征大明事宜。
他征集大军二十多万，每个人配备可供七年吃食，于1404年11月开始东征。木儿知道，东征路途遥远，先要征服今天的新疆及以西地区，沿途北元汗国，与他多年交好，一定不会帮助大明，他可以在征服地征集补充兵源，到达大明边界，他要率大军先击败甘陕明军，再击败河南明军，接着以建文帝朱允炆的名义兴师讨伐朱棣，一定能收到事半功倍的效果，进而灭大明，实现己志。从要木儿的思路看，他也确实为东征作了充分准备。大军开拔后，也正如他的计划，迅速跨过锡尔河、伊犁河，占领新疆大部，前锋直指大明西北边疆哨所。然而，68岁的木儿进入新疆后感冒了，但他喜欢新疆的葡萄美酒和白酒，就整日饮用，感冒加饮酒，使他高烧不退，围在他身边的帝国一流医生们，也是一筹莫展。就这样，有雄心壮志的后木儿病死了，他的东征大业也就半途而废。为了争夺汗位，他的子孙们互相残杀，内斗不断，帖木儿帝国也就此瓦解，后来继续成了臣服大明的藩属国。
那么木儿如果不死，能否征服大明呢?当时对贴木儿有利的形势也是不少的。大明经朱元璋残杀功臣，能统兵驭将的功臣名将基本没有了，与朱棣一起反叛的将领们，也很少帅才。其三大明没有引起足够重视，没做充分防御。大明总是把贴木儿帝国看作西域一般的小国，贴木儿东征，因保密做得好，明朝没有觉察，就是木儿前锋打到大明哨所，明成祖虽有警觉，敕令边将提高警惕，做好边防，但也只将其作为一般小国骚扰，没有探察到问题的严重性。其四与大明邻边的蒙元国家，因与大明有灭国之仇，不会主动帮助大明，甚至可能会支持帖木儿。其五大明西北边境防守不严。防边的兵丁有不少是蒙古人和回族人，他们经常轻以放过来往的西方商人出入境，这些兵丁里有可能有帖木儿安插的内奸，攻关打寨有可能会里应外合。其六帖木儿为东征大明做了充分准备，也考虑了很多有可能发生的变情，有足够的心理准备和防范措施。
虽然木儿有诸多有利因素，但也是有很多不利因素的。首先比较明显的就是帖木儿劳师远征。帖木儿虽作了充分准备，但几千里的远征，也让他的军队疲惫不堪，粮草供给也成了很大问题，到新疆境内后，无水无粮的情况就已突显出来了，士兵偷逃的也很多。帖木儿虽名义上说有大军二十万，但实际可能仅有十多万。其次帖木儿残暴，对征服地人民残酷屠杀，必会激起征服地人民反抗。其三大明边军虽没充分防御，但甘陕边军达十五万之多，再不济也能抵抗一些时日，为大明筹军募粮赢得时间。其四大明军队大多都经历了元末战争洗礼，又刚刚经过了靖难之役，身经百战的士兵应当不少，具有很强战斗力，与贴木儿的百战之军也是有一拼的。其五朱棣是一个从战争中锻炼出来的好统帅。
朱棣在边疆与北方的蒙元打过不少仗，更是指挥了靖难之役，具有很高的组织指挥能力，当与帖木儿在伯仲之间。其六明军以逸待劳。帖木儿大军远征数千里，自然会非常疲惫，而明军兵精粮足，自然可以逸待劳，对抗帖木儿军。同时明军即使初期不敌，也会在短时间内组织更多的有生力量对抗帖木儿军的。帖木儿如果不死，远征大明，熟胜熟败，真的不好妄测。有一个事实那就是，幸亏帖木儿死在远征路上，如果不死，大明人民无论胜败，都要经受比靖难之役更惨痛的灾难。一旦帖木儿远征大明的圣战成功，中华文明的毀灭无疑会比元蒙灭华更惨，因为元蒙统治还主张宗教信仰自由，没有限制;而如果被贴木儿统治后，无疑中华大地都将成为穆斯林世界，中华文化也将被伊斯兰所代替。