提起食物中的脂肪，我们很容易联想到它带来的负面效应“长胖”。不过，吃一类脂肪却能起到“减肥”的效果——它就是欧米伽3（Omega-3）脂肪酸。欧米伽3脂肪酸不仅能降脂，还有健脑强脑、调节血压、减轻炎症等功效，许多保健品、婴幼儿奶粉中都有它的身影。
同样是脂肪，产生的效果为什么有如此大的差异？近日，浙江大学医学院、良渚实验室的张岩教授团队与山东大学孙金鹏教授、冯世庆教授和于晓教授团队合作发表在《科学》杂志的一篇论文揭开了这一谜团——他们从原子分辨率的水平上，发现人体中处理欧米伽3脂肪酸信号的“受体编译器”，能够编译不同双键修饰的不饱和脂肪酸信息，产生特定的下游信号。
欧米伽3脂肪酸的神奇功效一直让科学家十分着迷。以往的研究发现，欧米伽3脂肪酸发出的化学信号需要先通过一种名为“欧米伽3鱼油受体”的G蛋白偶联受体（GPCR）的编译，才能进一步跨膜传导，引发细胞响应。然而，欧米伽3鱼油受体的编译对象却并不专一，多种饱和与不饱和的长链脂肪酸都可以将它激活。
因此，想要知道为什么有的脂肪酸对身体有益，有的却不然，就需要了解不同的长链脂肪酸在激活欧米伽3鱼油受体之后，会触发怎样的生理作用。
“这是一个极其困难的问题。”张岩告诉记者，不同长链脂肪酸之间可谓“失之毫厘，差之千里”，它们的化学结构非常相似，可能只在双键的排布组合上存在细微的差别。不仅如此，欧米伽3鱼油受体对脂肪酸信号的编译也是一个动态的过程，期间会变换出各种不同的构象和状态，研究者很难对样本进行稳定的观测。
冷冻电镜技术的引入使得快捷、高效地观测精细的细胞三维结构成为可能。张岩教授团队一直专注于研究细胞跨膜信号转导的机制和精准调控手段。早在2017年，团队就在国际上率先使用冷冻电镜技术获得了G蛋白偶联受体的高分辨率结构，这项研究被《自然》杂志誉为结构生物学领域的里程碑性工作。
“借助良渚实验室的冷冻电镜设施，我们能将样本稳定在被某种信号分子激活的状态下，从原子分辨率的水平观察受体如何调控细胞信号，”张岩说，“它的精度达到了0.3纳米，比光刻机的精度还要高上10倍。”
实验中，团队选取了5种不同类型的长链脂肪酸及合成化合物作为配体，向欧米伽3鱼油受体“发出信号”。
“我们发现，欧米伽3鱼油受体响应不同配体的信号刺激时，可以介导多种下游效应物‘G蛋白’的信号通路，而不同G蛋白在介导不同生理功能中起到了关键作用。” 论文第一作者，浙大医学院附属邵逸夫医院的毛春友博士告诉记者。
接下来，通过结构分析、分子动力学模拟和突变筛选，团队进一步揭示了连接配体口袋与不同下游生理功能响应的传递纽带。通过功能性实验，他们证明了欧米伽3脂肪酸之所以有益，是因为它向受体增加了一条指令，让原本可能朝着其他方向走去的信号“转身”通往了有益于代谢的道路。
“欧米伽3鱼油受体就像一把锁芯，脂肪酸上的单键和多键好比不同钥匙的齿纹，他们打开锁芯的方式是不一样的，因此虽然打开的是同一把锁，但走进的却是不同的世界。”张岩打了个比方。
对于脂肪酸作用机制的理解，能够为科学家开展精准的分子设计，开发出对人体健康有益的脂肪酸保健品或药物铺垫基础。这也是张岩团队下一步计划要做的事。
在张岩看来，做这项研究的灵感很简单，但愿景却很伟大。“小的时候长辈总说吃鱼能变聪明，后来我才知道，这句话是有道理的，因为鱼类中含有丰富的欧米伽3脂肪酸，而作为科研人员，我自然地对它改善人体健康的原理和机制产生了好奇。”
“我们团队的理想是让所有人都能健康、快乐地活到120岁。”张岩说，“未来，我们会继续解密调控生命功能的‘钥匙’，助力人类打开通往健康长寿的大门。”
