永乐大帝是中国历史上一位很有作为的皇帝，迁都北京、北征蒙古、设立贵州、编修永乐大典、派遣郑和下西洋，哪一件不是彪炳史册。除此之外，他还积极经营西北边疆。其中的关键一步则是哈密卫的设立。
哈密位于新疆东部，不但是天山南路连通西域的门户，也是连接西域与中原的必经之地。所以从汉朝开始，哈密就属于西域都护府管辖。但随着唐朝的衰落，哈密却长期被吐蕃占据。蒙古人崛起后，在西域建立了察合台汗国。元末明初，汗国分裂，出现了于阗、别失八里、吐鲁番、火州、柳城、哈密等割据政权。
朱元璋攻陷大都宣告了元朝的灭亡。几乎与此同时，兀纳失里自立为哈密国王。其势力范围一度伸展到河西地区，他们屡屡抢劫明朝商旅，威胁西北边疆安定。
洪武十三年（1380年），朱元璋派甘肃都督濮英出兵西域。虽然这次只是试探性进攻，但还是取得了不小的战果。洪武二十四年，朱元璋再次派刘真、宋晟出兵征讨。这次，刘、宋二人将兀纳失里打的落荒而逃。兀纳失里死后，弟弟安克帖木儿，西域这才消停。
朱棣登基后，为了对抗瓦剌，决心拉拢哈密。永乐二年，朱棣封安克帖木儿被为忠顺王，哈密由此成为明朝的藩属国。不久以后，他被瓦剌可汗鬼力赤毒死。朱棣只好封的安克帖木儿侄子-----脱脱，成为新一任忠顺王。脱脱与朱棣的关系非同寻常。他自幼便成为明军俘虏，是朱棣将他拔擢出来，担任自己的侍卫。而脱脱无疑对他也是心存感激。
永乐四年，朱棣在其地设立哈密卫。如此一来，哈密不但是明朝的属国，也成了替皇帝把守西大门的卫所。
哈密卫的设立，对明朝有重要意义。
从国家安全来说，哈密卫设立后，西北边疆有了一道阻挡蒙古和西域诸国威胁的屏障。有了哈密卫，明朝从战略上形成了形成了东、中、西三面合围蒙古的战略态势，达到了“断北虏南通之臂”的战略目标。
作为西域地区通往内地的交通要道，哈密还是贸易的集散地，双方在这里互通有无：西域的商人获得了茶叶、瓷器等生活物资，明朝的边防军得到大批征战用的战马。从而拉动了西北与内地的经济发展。贸易也带来了和平。吐鲁番国王阿黑玛入侵哈密，明朝皇帝宣布停止贸易。西域诸国对阿黑麻怨声载道。迫于压力，吐鲁番妥协，暂时退出哈密。
朱棣死后，哈密卫继续存在了一百多年。
也先在兼并蒙古各部后，企图控制哈密。也先死后，吐鲁番国强大起来。他们开始向东扩张。成化年间，他们第一次进犯哈密。之后，吐鲁番四次攻破哈密城。起初，明朝还极力帮助哈密复国。但反复的拉锯战让明廷的实力大受损失。
正德八年（公元1513年），哈密王拜牙即投归吐鲁番。哈密被吐鲁番汗国占领后，当地的畏兀尔人放弃佛教信仰，逐渐成为今天的维吾尔族。那些不愿改变信仰的畏兀儿人东迁至甘肃，成为今天的裕固族。
嘉靖年间，明军退守嘉峪关，放弃了对西域的经营。