这是中国历史上以少胜多的战争之一，也是汉末三国时期最著名之战役，并且是第一次发生于长江流域的大规模水战。基本控制北方的曹操率大军南下荆州，占据荆州的刘琮投降。曹操追击刘备，孙权派遣鲁肃探听落难的刘备会否联盟抗曹，刘备于是派遣诸葛亮出使江东协议结盟，孙权派遣都督周瑜、程普率军与刘备组成联军，在长江赤壁以黄盖诈降火攻，大破曹军的连环船，曹操落荒北回。这就是著名的赤壁之战。
公元208年，南方军队首领刘备和孙权和控制着中国北方的曹操在长江流域会战。军力方面据有关资料记载：刘备和孙权兵力在5万左右，曹操的兵力在80万左右。曹操目的非常明确想趁着自己势力之大一统天下。其实在兵力上曹操的80万大军只是他想吓唬一下刘备，实际曹操主力中原军190,000人（其中60,000人为精锐的青州兵团），加上刘表荆州降兵70,000人，应该是在26万左右的兵力；而刘备方面的兵力，孙权3万刘备自已2万左右，合计也就5万上下。可以说就算曹操只有26万的实际兵力，两方在兵力数量上出是十分悬殊，但是为何曹操这一战能输得如此狼狈，而刘备却能赢得那么漂亮？主要是以下几个方面：
第一、优势不足，劣势明显。
虽然赤壁战前曹操极具优势：第一，曹操“奉天子以令不臣”（反对曹操的人称之为“挟天子以令诸侯”），其它诸侯自然在政治正统上难以争锋；第二，曹操以新胜之军南下，其气自盛；第三，曹操兵力数倍于刘备和孙权。但是，曹操面临的最大劣势是缺乏稳定的后方补给，以及许多士兵在水战中缺乏经验，而在这次战役中刘备一方发挥水战特长，加上诸葛亮巧妙地运用火攻，致使曹操无还手之力，只能人为刀俎，任人宰割，以惨败收尾。
第二、曹操骄傲自大容易骄傲，没能乘胜追击，反而被刘备反扑。
曹操之所以兵败赤壁，其中很重要的一个原因是：思想轻敌容易骄傲。张作耀《曹操传》说：“曹操其人极易激动，易被胜利冲昏头脑”，曹操没有乘胜彻底击溃刘备，错过了最佳战机。为《三国志》作注的裴松之则不以为然，他认为曹操进攻时机正确，胜负是天为之运数。当时关西有韩遂、马超，曹操不得久留荆州。而曹操“既新平江汉，威慑扬越；资刘表水战之具，藉荆楚楫棹之利，实震荡之良会，廓定之大机；不乘此取吴，将安俟哉？”又评曰：“至于赤壁之败，盖有运数。实由疾疫大兴，以损凌厉之峰，凯风自南，用成焚如之势。天实为之，岂人事哉？”。
第三、疫病所致。
曹操将失败原因归于疾病，他写信给孙权说：“赤壁之役，值有疾病，孤烧船自退，横使周瑜虚获此名。”李友松的《曹操兵败赤壁与血吸虫病关系之探讨》一文，指出曹操赤壁之战兵败的原因是“疾病”—急性血吸虫病。赤壁之战的战场恰恰是当时血吸虫病严重流行的地区，而且时间又是血吸虫病的感染季节。赤壁之战是在冬天开始，但曹军在转徙、训练时间是在秋天。曹军在赤壁之战战前染上血吸虫病，经过一个月以上的时间就发病了，致使大战时疲病交加，不堪一击。而刘、孙军队长期在血吸虫流行的疫区中从事生产、生活，士兵体内或多或少已产生一定免疫力。但是这个观点也有缺陷，曹操水军主要来自荆州水军，陆军主力来自北方，荆州士兵对血吸虫的免疫力应跟孙刘联军应该差别不大，所以该是其他疫病。
第四、曹操战败的原因，还有一个主要因素，那就是诸葛亮借的东南风。
曹操用兵如神，俗语说：“说曹操，曹操到”代表曹操用兵疾如风，神速。刘备在徐州就因准备不及而弃军逃亡，至荆州赤壁开战前，又遇到类似状况。曹操既然用兵谨慎，在赤壁兵败如山倒的原因，也就是当地气候环境。赤壁东南有幕阜山脉，乌林西北有云梦大泽，当天气放晴后之夜晚，因山地散热快，湖泽散热慢，温差对流可能会逆吹东南水陆风与下降风。冬天逆吹东南地形风此一点是北方长大之曹操所始料未及，而成为长江水边长大者之地利。被诸葛亮巧妙借用了东南风，以火攻击败。
赤壁之战与官渡之战和夷陵之战被称为三国“三大战役”。此战后，曹军退守襄阳，曹孙刘三分荆州，奠定三国鼎立之势。