此时，秦国迅速地兼并了魏国的大片土地，迫使魏国屈服之后，把主要兵力指向赵国。当时的燕国也趁赵国虚弱之际趁火打劫。于是，悼襄王二年（前243年），赵王派李牧带兵入侵燕国，攻下燕国的武遂（现在河北省徐水县西北的遂城镇）、方城（现在河北省固安县南）。过了两年（前242），赵王派将军庞煖入侵燕，杀死燕将剧辛。
公元前235年，悼襄王逝世，赵王迁即位。赵王迁二年（前234年），秦大将桓齮(又称樊於期)攻取赵的平阳（今河北省邯郸市磁县东南），武城（今山东省武城西）杀赵将扈辄于武遂，斩赵首10万。公元前233年，桓齮又乘胜进击，率军东出上党，越太行山自北路深入赵国后方，攻占了赤丽、宜安(今河北蒿城西南二十里)，进攻赵的后方，直向邯郸进军，形势危急。赵王迁从代雁门调回李牧，任命其为大将军，率所部南下，指挥全部赵军反击秦军。
李牧率边防军主力与邯郸派出的赵军会合后，在宜安附近与秦军对峙。他认为秦军连续获胜，士气甚高，如仓促迎战，势难取胜。遂采取筑垒固守，避免决战，俟敌疲惫，伺机反攻的方针，拒不出战。
桓齮认为，过去廉颇以坚垒拒王龁，今天李牧亦用此计；秦军远出，不利持久。他率主力进攻肥下，企图诱使赵军往援，俟其脱离营垒后，将其击歼于运动之中。李牧洞悉敌情，不为所动。当赵将赵葱建议救援肥下时，他说“敌攻而我救，是致于人”，乃“兵家所忌”。秦军主力去肥后，营中留守兵力薄弱；又由于多日来赵军采取守势，拒不出战，秦军习以为常，疏于戒备。李牧遂乘机一举袭占秦军大营，俘获全部留守秦军及辎重。李牧判断桓齮必将回救，遂部署一部兵力由正面阻击敌人，将主力配置于两翼。当正面赵军与撤回秦军接触时，立即指挥两翼赵军实施钳攻。经激烈战斗，大破秦军。桓齮仅率少量亲随冲出重围，畏罪逃奔燕国。秦王暴怒，以金千斤，邑万家购求桓齮之首（此头后来被荆轲经过友好协商，借去作见面礼刺杀秦王去了）。可见此次大胜对秦打击沉重，而赵得到喘息之机。这就是赵王迁二年（前234）李牧一却秦军。由于秦国著名将领白起的封号是武安君，李牧击退秦军以后，赵王迁说：“李牧是寡人的白起”，因而封李牧为武安君。由此也可以看出赵王迁当时对李牧的倚重态度。此战，李牧在战略上采取避其精锐、击其惰归之策。当得知敌军识其意图，诱其出战，全歼于野时，遂将计就计，用围魏救赵之策，攻其必救。在交战时，又采取正面阻敌，两翼包抄的战术，大破秦军，创造了又一个围魏救赵的典型战例。
赵王迁四年（前232），秦王赵政再次派秦军入侵，秦军兵分两路攻赵，以一部兵力由邺(今河北临漳西南)北上，准备渡漳水向邯郸进迫，袭扰赵都邯郸(今属河北)，自率主力由上党出井陉（今河北井陉西北），企图拊邯郸之背。将赵拦腰截断，进到番吾（现在河北省平山县南），因李牧率军抗击，邯郸之南有漳水及赵长城为依托，秦军难以迅速突破。李牧遂决心采取南守北攻，集中兵力各个击破的方针。他部署司马尚在邯郸南据守长城一线，自率主力北进，反击远程来犯的秦军。两军在番吾附近相遇。李牧督军猛攻，秦军受阻大败。李牧即回师邯郸，与司马尚合军攻击南路秦军。秦南路军知北路军已被击退后，料难获胜，稍一接触，即撤军退走。这就是李牧再却秦军，是秦、赵两国交战中，赵国最后一次取得重大胜利。由于在肥之战及此战中损失惨重，赵国军事实力丧失殆尽，已无力组织远程追击及反攻，所以此战仅为击溃战，未能围攻歼秦军。仅能退守邯郸，暂时自保。但此战为赵国赢得喘息时间，获得短暂的稳定。当时韩、魏已听命于秦，尾随秦军攻赵，李牧为此又向南进军，抵御韩、魏的进攻。
赵王迁七年（前229），赵国由于连年战争，再加北部代地地震，大面积饥荒，国力已相当衰弱。秦王政（秦始皇）乘机派大将王翦亲自率主力直下井陉（今河北井陉县），杨端和率河内兵卒，共领兵几十万进围赵都邯郸。赵王任命李牧为大将军，司马尚为副将，倾全军抵抗入侵秦军。秦军多次受挫于李牧，王翦知道，李牧是自己的劲敌，李牧不除，秦军在战场上不能速胜，遂禀告秦王，再行反间故计，派奸细入赵国都城邯郸，用重金收买了那个诬陷过廉颇的赵王迁近臣郭开，让郭开散布流言蜚语，说什么李牧、司马尚勾结秦军，准备背叛赵国。昏聩的赵王迁一听到这些谣言，不加调查证实，立即委派宗室赵葱和齐人投奔过来的颜聚去取代李牧和司马尚。一直信守“将在外，君命有所不受”，重视独立行事权的李牧接到这道命令，为社稷和军民计而不从，赵王暗中布置圈套捕获李牧并斩杀了他，司马尚则被废弃不用。赵国临战而亲佞臣诛无辜忠诚良将，只过了三个月，到了赵王迁八年（前228年），王翦乘势急攻，大败赵军，平定东阳地区（约今河北邢台地区），赵葱战死，颜聚逃亡。秦军攻下邯郸后，俘赵王迁及颜聚。赵国公子嘉逃代（今河北蔚县东北）称王。秦王赵政二十五年（公元前222年），秦灭代，俘虏公子嘉，赵国最终灭亡。
李牧这位纵横沙场的名将最终死在了他所誓死保卫的祖国君臣的手中，其无辜被害，使后人无不扼腕叹恨，以致司马迁义愤地骂赵王迁“其母娼也”。
赵国是战国后期的第二军事强国，被秦国灭亡原因中很重要的一条是“用人不信，自毁长城”。前有赵孝成王在长平之役中以赵括代廉颇，造成长平惨败，赵军死45万人，元气大伤；继之悼襄王以乐乘代廉颇，迫使廉颇奔魏投楚，失去良将；后又有赵王迁冤杀李牧，招致赵国最后的灭亡。
李牧是战国末年东方六国中唯一能与秦军抗衡的最杰出将领，深得士兵和人民的爱戴，有着崇高的威望。在一系列的作战中，他屡次重创敌军而未尝败，显示了高超的军事指挥艺术。如果不杀李牧，秦赵还得比一下高低。
战国时期各国的将领的作战对象基本都是各诸侯国之军队，亦即是民族内战，与他们不同是，李牧前半生的主要作战对象是民族外敌，且在与野蛮外族征战中，以最精彩辉煌的方式实现了胜利。因此，李牧有理由获得后世更多的尊敬。
关于李牧的事迹，主要记载在《史记?廉颇蔺相如列传》中。史记是本文学性好的纪事史，却不是一本好的编年史，太史公在书史时，是以他的视角选取材料和故事的，使得我们常常难以得到许多具体事件的详貌，在两千多年时间长河中基本散佚的原始典籍后（战国各国史籍被秦国付之一炬），只能遗憾地留下难以弥补的空缺。
