谢躬兵败而回，不知陈康已经反叛，茫然的入城，马上就被吴汉杀死。
刘秀自此和更始帝刘玄完全决裂。走到了独立建国的道路。
此后，吴汉随刘秀北上进攻铜马、重连、高湖各支农民军，常率突骑冲锋陷阵。
刘秀平定河北后，刘秀正式称帝，即为后来的东汉光武帝。刘秀即位后，经过群臣推举，认为吴汉有“诛苗幽州、谢尚书”的功劳，封其为大司马，统帅全军，后来进一步加封为舞阳侯。
征讨关东，攻伐陇右
河北平定以后，刘秀开始四面出击，逐个扫平各路起义军，农民军等。邓禹一路向西，吴汉一路就向东，向南发展。
刘秀即位后的建武二年（公元26年），吴汉先是率王梁、耿弇等九人共击檀乡(在山东兖州)农民军于漳水，大破敌军，收降了十万余人。吴汉因为进爵为广平侯，食邑四县。
后来，吴汉率诸将击邺西（河北邯郸）一带的山贼黎伯卿等，山贼不是对手，一路逃跑，追到河内脩武（河南焦作），尽灭山贼。刘秀亲自赶来抚问慰劳。
又遣吴汉进兵南阳郡，攻取宛、涅阳(今河南南阳市西南)、郦(今南阳市北)、穰(今河南邓县)、新野诸城。收复了河大部分地区。
本来形势一片大好，但吴汉此时犯了一个错误，在南阳地区，放纵部下劫掠乡里，致使民怨沸腾，看不惯吴汉这种作法的邓奉因此直接自立了。邓奉的这一反，搞的刘秀很是恼火，派了几路军都没能剿灭，最终第二年刘秀在灭了西边的赤眉军后，亲征才将邓奉诛杀。
虽然吴汉有错误，但是在当时的情形下，为了让士兵有动力打仗，劫掠有时也是不得已的事情。吴汉因此也并没有受到过多的指责，不久，刘秀就命令吴汉南下。吴汉与秦丰（一支农民军）交战，大破秦丰; 又与偏将军冯异击溃铜马、五幡等农民军。
第二年春，吴汉与骠骑大将军杜茂、强弩将军陈俊等人率汉军在广乐包围了苏茂（又一支农民军）。
此时，苏茂的老大刘永率领周建及另外召集的十多万人，援救广乐。吴汉亲率骑兵与他交战，由于轻敌导致失利，自己还从马上掉下来，摔伤了膝盖。
回到营中。众人因为大敌当前，主将受伤，都为战事感到担忧。
谁知吴汉竟然竟象没事人似的，裹伤而起，下令军中杀牛犒赏将士，随后为大家打气：“贼人的人数虽然多，但是不足虑，不过是一些劫掠的强盗而已，这些人‘胜利时不会互相谦让，失败时不能互相救助’，他们就不是那些坚守气节为义而死的人。所以啊，我们击败他们是很容易的，因此现在正是封侯的时候，诸位好好努力吧!” 所有人听了都很激动，军威大振。
吴汉此番言语，还留下了一个成语，刘秀说吴汉差强人意。其实这个成语在当时是“甚强人意”的意思，说吴汉颇能振奋人的意志。
第二天，周建、苏茂出兵反击吴汉。吴汉挑选精兵以及征发的乌桓精锐骑兵三千多人，击鼓冲锋。把周建军队打得大败，返回城内。
随后吴汉率军长驱追击，争门直入，冲入了城内。
苏茂、周建来不及关城门便被吴汉军冲了进来，随后弃城突围出走，吴汉拿下广乐。
吴汉留杜茂、陈俊守广乐，亲自带着大军将刘永（农民军的一支）围困在睢阳(今河南商丘市)。不久，城中食尽，刘永被部将所杀。
在当时的年代，时局混乱，各地造反的非常多，反反复复。
建武四年（公元28年)，鬲县五姓一同驱逐地方官员，占据城池造反。
诸位将领为了争功，都争着要攻打它，吴汉却认为这只是百姓一时气愤而反，可能是地方长官的自身问题，此事可以和平解决的。于是，吴汉传递檄文到当地州郡，把鬲县地方长官抓了起来，并派人到城中给百姓谢罪。果然，此举得到了城中百姓的认可，立刻相继出来归降。诸位将领于是敬服，说：“不通过作战却攻克城池，这不是众人比得上的。”
建武十八年（公元42年)，蜀郡守将史歆在成都谋反，自称大司马，进攻太守张穆。主要原因就是因为之前的吴汉屠城让蜀地对东汉政府极其厌恶。吴因也因屠城成为其一生的污点。
刘秀因史歆曾是岑彭的护军，精通军事，所以派遣吴汉率领刘尚及太中大夫臧宫率万余人前往讨伐。吴汉进入武都，征发广汉、巴、蜀三郡兵围困成都。后成都城破，史歆被杀。吴汉乘筏沿江而下巴郡，杨伟、徐容等惶恐解散，吴汉杀其大帅二百多人，将其党与百家迁徙到南郡、长沙。
至此，东汉在巴蜀统治才稳定下来，可怜数万老百姓成为权力斗争的牺牲品。
44年(建武二十年)，吴汉病危。刘秀亲临看望，并问吴汉后事。吴汉道：“臣愚昧无知，只愿陛下慎重不要轻易赦免罪犯而已。”吴汉去世后，刘秀赐谥号忠侯，并发北军五校、兵车、甲士为其送葬，效法大将军霍光的丧礼。
汉明帝永平三年（公元60年），明帝命人绘二十八功臣像，挂于南宫云台，其中吴汉名列第二。唐宋设立的武庙，吴汉配享，是为名将之一。
也可能因为有屠蜀这样的行为，所以到了明清时期的历代帝王庙中，贤臣中却没有吴汉。
本文参考资料《后汉书》、《资治通鉴》、《十七史百将传》等。
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同年冬，吴汉率耿弇、王常在平原击破富平、获索农民军。
有一次，有山贼率领五万多人夜袭吴汉的营地，军中惊乱，只有吴汉坚持躺着不动，看到主帅稳如泰山，军士随即心安，于是一会儿军中就安定下来。开始有序反击。
等到山贼退却，吴汉立即派精兵出营追击，大败敌军。乘胜追击，讨伐余党，一直到了无盐（山东泰安），进击渤海（山东北部），扫平贼寇。
建武六年（公元30年)，吴汉随刘秀东征董宪（也是一路农民军），刘秀亲征，没费什么大力，很快就攻破朐城，斩杀董宪。
