元祐元年(1086年)，被授予尚书右丞，进中书侍郎，封汲郡公。西边停止打仗，青唐羌认为中国怯懦，派大将鬼章青宜结进犯边境。大防命洮州众将乘机致讨，活捉了鬼章青宜结。
官居宰辅
元祐三年(1088年)，吕公著年老致仕，宣仁皇太后想要把他留在京城开封。亲手写信密访至于四五次，越级提拔吕大防为尚书左仆射兼门下侍郎，提举修撰《神宗实录》。吕大防见宋哲宗年纪日大，每天以进学为急务，请敕令讲读官取宋仁宗迩英殿御书解释呈上，放在宋哲宗座位的右边。又摘录乾兴以来足以作为劝戒的四十一事，分为上下两篇，标题叫《仁祖圣学》，使宋哲宗有欣慕不满足的想法。
宋哲宗御驾迩英殿，召来执政大臣、讲读官读《宝训》，读到“汉武帝征用南山提封为上林苑”，宋仁宗说：“山泽之利应与大家共同拥有，这没什么必要。”
丁度说：“我事奉陛下二十年，每奉诏命，还没有不涉及到忧劳勤政的，这大概是祖宗家法吧。”吕大防因而推广祖宗家法以进呈，说：“从三代以后，只有本朝一百二十年中外无事。这是由于祖宗所立的家法最好，我请求举其大概。自古以来皇帝事奉母后，不定时朝见，如汉武帝五天一朝长乐宫。祖宗以来事奉母后，都是早晚朝见，这是事亲之法。前代大长公主使用臣妾之礼，本朝必先致献恭辞，仁宗以侄儿的身份事姑母之礼见献穆大长公主，这是事奉长辈之法。前代后妃所居之处多不整肃，宫人有时与朝廷大臣相见，唐代宫人入阁图有昭容位。本朝宫禁严密，内外整肃，这是治理内廷之法。前代外戚多干预政事，常常导致败乱。本朝母后之族都不参预政事，这是对待外戚之法。前代宫室多崇尚华丽奢侈。本朝宫殿只用红、白二色，这是崇尚节俭之法。前代皇帝虽在禁宫，但出入都坐轿。我祖宗都步行从内庭出御后殿。难道是缺乏人力吗?只是也想涉历广庭，稍稍冒寒冷暑热，这是勤身之法。前代皇帝，在禁宫中帽子衣服苟且简略。祖宗以来，闲居必定符合礼节。私下听说陛下昨天郊礼完毕后，备礼谢太皇太后，这是崇尚礼节之法。前代多严于用刑，大者杀戮，小者流窜远地。只有本朝使用刑法最轻，臣下有罪，只是免职贬官，这是宽厚仁政之法。至于虚己纳谏，不好打猎，不崇尚玩味研习，不使用玉器，不贵珍奇异味，这都是祖宗家法，之所以致太平的原因。陛下不必远远效法前代，只要尽行家法，足以为天下。”宋哲宗很赞同。
吕大防朴实厚道憨直，不树朋党，与范纯仁同时为相，同心协力，来辅佐王室。在朝正直，进用贬退百官，不以私心干预，不讨好转嫁怨恨，以希求声誉，一共八年，始终如一。
吕大防是怎么死的
后来，吕大防恳请避相位，宣仁太后说：“皇帝正是壮年，您不可以就离开，稍等一年半载，我也就该到太后所应居的东朝去了。”没有实行而太后去世。大防为山陵使，又命他以观文殿大学士、左光禄大夫的身份知颍昌府。不久改任永兴军，使方便他的乡社。入朝辞谢，哲宗对他慰劳很优厚，说：“你暂归故乡，将马上召用。”不久，左正言上官均论大防败坏役法，右正言张商英，御史周秩、刘拯相继攻击他，被削去学士，任随州知州，贬为秘书监，分掌南京，居住郢州。言官又以他主修《神宗实录》直书其事为诬蔑诋毁，迁居安州。
吕大忠从渭州入朝应对，宋哲宗询问吕大防是否平安，并且说：“执政大臣想要把他迁移到岭南，朕独令居住安陆，替朕传话问候他。大防朴实正直被人所叛卖，三二年后可以再相见。”大忠把哲宗的话泄露给章惇，章惇恐惧，惩治更加卖力。绍圣四年(1097年)，于是贬为舒州团练副使，指定在循州居住。大防到达虔州信丰而生病，告诉他的儿子吕景山说“：我不再向南了!我死后你回去，吕氏还有传人。”于是去世，终年七十一岁。大忠请求把大防归葬，得到允许。
宋徽宗即位后，恢复大防的官职。宋高宗绍兴初年，又恢复大学士，赠太师、宣国公，谥号“正愍”。
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