乾隆四十年(1775年)，和珅擢为乾清门御前侍卫，兼副都统。十一月再升为御前侍卫，并任命正蓝旗副都统。
乾隆四十一年(1776年)正月，任命户部侍郎，三月任命军机大臣，四月，任命总管内务府大臣。和珅曾兼任多职，封一等忠襄公，任首席大学士、领班军机大臣，兼管吏部、户部、刑部、理藩院、户部三库，还兼任翰林院掌院学士、《四库全书》总裁官、领侍卫内大臣、步军统领等职。
和珅在乾隆面前从来不摆国家大臣的架子，乾隆一咳嗽，他就能立即捧上痰盂或者帮他捶背。公事余暇和珅还给乾隆讲笑话，或一起作诗。当然，和珅和皇帝的诗都不怎么高明，两个人互相切磋研究，觉得棋逢对手，还真是遇到了知音。
乾隆晚年十分孤独，早年提拔的大臣或死或退休，新提拔的官员跟他年龄相差悬殊，话不投机，都躲着乾隆。多亏和珅上下沟通，既能让国家机器保持运转，又使皇帝不至于寂寞。而且，和珅还能帮皇帝办成很多别人办不成的事，能帮皇帝背黑锅，能为老年乾隆的奢侈挥霍提供财源，所以，乾隆离不开和珅。
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乾隆晚年以后，和珅逐渐成了一人之下万人之上的权臣，他可以影响皇帝，被人们私下称作“二皇帝”。他揽权受贿，对依附自己的人百般庇护。和珅十分贪婪，他不仅大肆受贿，还公开索贿。地方督抚为了息事宁人，每当给皇帝进贡时，都会给他带一份。天长日久，和珅终于积累了巨额家产。
据《清朝野史大观和珅家财》记载，和珅总财产是“二十亿两有奇政府岁入七千万，而和珅以二十年之阁臣，其所蓄当一国二十年税(岁)入而强”。由于清朝与现代的时间最接近，因此，和珅成为中国史上最著名的贪官，乾隆五十五年至六十年的税收被和珅贪掉了一半。
嘉庆四年(1799年)正月，太上皇乾隆驾崩。正月十三，嘉庆帝宣布和珅的二十条大罪，下旨抄家，时人称“和珅跌倒，嘉庆吃饱”。正月十五日，正值元宵佳节，和珅自然而然想到自己在众人侍奉下悠然自得、尽情享乐的情景，提笔作了题名为《上元夜狱中对月两首》的诗：“夜色明如许，嗟令困不伸。百年原是梦，廿载枉劳神。室暗难挨晓，墙高不见春。星辰环冷月，缧绁泣孤臣，对景伤前事，怀才误此身。余生料无几，空负九重仁。”“今夕是何夕，元宵又一春。可怜此月夜，分外照愁人。思与更俱永，恩随节共新。圣明幽隐烛，缧绁有孤臣。”
嘉庆四年正月十八日，嘉庆帝派大臣前往和珅囚禁处所，“赏赐”他白绫一条，令其自尽。此时，和珅一看到白绫，知道死期已到。这一次锒铛入狱，身陷囹圄，尝到了凄凉、冷清、饥饿、刑罚、痛苦等滋味。和珅看到白绫后，又提笔写下了一首绝命诗：“五十年来梦幻真，今朝撒手谢红尘。他日水泛含龙日，留取香烟是后身。”赋诗完毕，和珅拿起白绫套在自己的脖子上，悬梁自尽，结束了自己的一生，终年50岁。多行不义必自毙，如今的为官者当引以为戒!
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