蒙古人从马背上得天下，也企图在马背上治天下。元朝建立后，统治者推行民族歧视政策，把国人分为四等，蒙古人、色目人高高在上，汉人、南人饱受剥削和压迫。元末，汉人、南人奋起反抗，红巾军大起义波及全国。
在起义军首领纷纷称王称霸时，朱元璋保持了清醒的头脑，他采用“缓称王”的策略，使北方红巾军成为自己的屏障;然后采取“先西后东”的策略先后歼灭陈友琼和张士诚。最后挥师北伐中原，驱除鞑虏。朱元璋治军严整，用兵如神。毛泽东评价说：“自古能军无出李世民之右者，其次则是朱元璋耳。”
农民起义成败启示录：汉人南人饱受压迫奋起反抗
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早在汉朝建立之初，儒士陆贾就向汉高祖刘邦阐明了“居马上得之”但不可以“马上治之”的逆取顺守之道，此后历代开国之君皆遵循此道以图天下长治久安。到了元代，狂妄自大的蒙古统治者不接受汉人的治国理念，他们在马背上得天下，也企图在马背上治天下。
忽必烈在灭南宋统一全国后，继续穷兵黩武，频频对日本、占城、安南、缅甸和爪哇发动战争，结果无不以失败告终。虽然忽必烈本人没有种族主义者的迹象，但他晚年逐渐疏远在元朝建立过程中起过重大作用的汉人儒士和官僚，他的后继者变本加厉，把全国人民划分为四等人：一等人是蒙古人;二等人是色目人(包括西夏、回回等西北地区少数民族);三等人是汉人;四等人是南人(指长江以南的汉人和西南地区少数民族)。人为制造种族矛盾和阶级矛盾，使地位低下的汉人和南人饱受压迫和剥削。
元顺帝至正年间，政府加重税收，滥发纸币，贪官污吏骄横跋扈，地主豪强欺压百姓，加上接连出现严重的天灾，使失去土地的农民流离失所，纷纷揭竿而起。小规模的农民暴动遍及全国，而起义者多是汉人和南人。面对人民的反抗，蒙古统治者的唯一手段就是武力镇压。元丞相伯颜等人提出杀绝汉人张、王、刘、李、赵五姓的主张，同时又重申汉人不得执兵器，不得执寸铁的禁令，激起汉人的集体反抗意识。
当时在黄河流域流传着这样一首童谣：“石人一只眼，挑动黄河天下反”。因黄河于至正四年(公元1344年)连决三次，至正十一年(公元1351年)，元顺帝命贾鲁为总治河防使，征发汴梁、大名等十三路十五万民工到黄河服役。在修治黄河时，民工恰好在黄陵冈(今山东曹县西南废黄河北岸)挖出一个独眼石人，背上刻着“莫道石人一只眼，此物一出天下反”两行字，与当时流传的童谣相呼应。消息传出后，黄河流域人心思乱。
至正十一年五月，白莲教首领韩山童、刘福通等人趁机倡言天下将大乱，宣称韩山童为宋徽宗八世孙，当赶走蒙古人为中国主。他们聚众三千人，以红巾为标志，在皖北宣誓起义，攻下颍川(今安徽阜阳)。同年八月，徐寿辉、彭莹玉在蕲水(今湖北浠水县)起义，攻下蕲州，也以红巾为标志。
刘福通三路伐元攻克汴梁
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韩山童在准备起义时，因泄露消息，被县官捕杀。他的妻子杨氏带其子韩林儿躲进武安山中。刘福通率领起义军相继攻下朱皋、罗山、真阳、确山、汝宁、息州、光州等地，并开仓赈济贫民，沿路农民积极追随起义军，“众至三十余万，元兵不能御”。
徐寿辉、彭莹玉起义后，推徐寿辉为首，建元始平，国号天完。这支起义军很快就占领了武昌、安陆、沔阳、江州、饶州、杭州等地。
至正十二年(公元1352年)，定远人郭子兴、孙德崖等人攻占濠州，响应刘福通。萧县人芝麻李和彭大、赵均用趁元军被徐寿辉打败之际攻占徐州。同年九月，元丞相托克托率军攻徐州，芝麻李败死，彭大、赵均用率余众奔濠州与郭子兴会合。
在刘福通起义前，方国珍已于至正八年(公元1348年)在浙东起义，他的起义军主要在海上活动，并乘虚攻打温州，元江浙行省左丞博罗特穆尔率兵前往镇压，被方国珍打败。方国珍后来投降元朝。
元至正十三年(公元1353年)，泰州人张士诚起义。张士诚以操舟运盐为业，为人“轻财好施，得群辈心”。因卖盐于富家，常被富家凌侮，甚至“负其直不酬”，张士诚遂率众起兵，攻占泰州、兴化、高邮等地，自称诚王，建元天祐，国号大周，后来张士诚也接受了元朝官号。
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元至正十五年(公元1355年)二月，刘福通访得韩林儿下落，迎立为皇帝，号称小明王，国号大宋，改元龙凤，建都亳州(今安徽亳县)，中原各地的红巾军都接受了大宋的领导。至正十七年(公元1357年)刘福通分兵三路伐元。东路由毛贵率领，占据山东;中路由关先生、破头潘、冯长舅等领导，进攻晋冀，直趋塞北;西路由白不信、大刀敖、李喜喜等率领，进攻关中地区，与此同时，刘福通率精锐攻占汴梁，并以汴梁为都。
在红巾军节节胜利、声势大振之际，元朝统治者派悍将察罕帖木儿和李思齐等率重兵镇压起义军。至正十八年(公元1358年)，察罕帖木儿以兵分镇关陕、荆州、河洛、江淮等地，对起义军实施各个击破的战略。至正十九年(公元1359年)，察罕贴木儿攻占汴梁，韩林元、刘福通退守安丰。这时，东路军总指挥毛贵被部下赵均用所杀，赵均用又被续继祖所杀，察罕帖木儿趁起义军内乱攻占山东。起义军大本营被攻占，东路失守，其他两路进退失据，相继失败。至正二十三年(公元1363年)，张士诚攻占安丰，杀刘福通。