东西教会大分裂不仅是宗教事件，更有其深层的政治、经济、文化根源
教会分裂之后，天主教徒与东正教徒的争端仍然威胁着圣索菲亚大教堂。1204年第四次十字军东征，来自威尼斯、法兰西等西欧国家的天主教徒们违背了不侵犯基督徒的誓言，垂涎于君士坦丁堡的财富，进攻并占领了这座基督徒的城市，圣索菲亚大教堂也被大肆洗劫并破坏，很多圣物都被劫掠到了西方各地。这些圣物不仅有着宗教意义，往往本身就由金银宝石等制成，价值连城。
10世纪大天使米迦勒的圣像，由黄金和宝石制成，被十字军从圣索菲亚大教堂抢到了威尼斯，现存于威尼斯圣马可大教堂内
1204至1261年，由于十字军占领了君士坦丁堡，圣索菲亚大教堂也由东正教堂暂时变成了天主教堂。当1261年东罗马皇帝重新夺回了该城之后，大教堂也已经破败不堪。此时帝国外敌入侵不断，国势衰微，虽然几经增建和修复，但这座曾经恢弘的建筑彼时已经显出颓势，它的破败似乎预示着东罗马帝国的国运已尽。
1453年5月29日，奥斯曼土耳其人攻下了帝国首都君士坦丁堡，东罗马帝国灭亡。奥斯曼兵临城下之时，城内惊恐的人们纷纷逃进圣索菲亚大教堂避难，因为按照中世纪的习惯法，逃进教堂的罪犯可以获得教堂的庇护赦免。然而，奥斯曼的征服者，苏丹穆罕默德二世并没有如此仁慈，军队入城以后，他下令土耳其军队可以尽情掠夺抢劫三天，圣索菲亚大教堂也不能幸免，教堂内所藏的珍宝被洗劫一空，躲在教堂内的平民被奥斯曼土耳其人区分开来，老弱病残者一律被杀，青少年则沦为奴隶被买卖。三天以后，当穆罕默德二世走进这座大教堂时，他立刻宣布将圣索菲亚大教堂改变为清真寺，这是奥斯曼帝国将众多教堂改为清真寺的政策中最为著名的一例。1453年6月1日，作为清真寺的圣索菲亚大教堂内第一次进行了伊斯兰教的礼拜，新奥斯曼帝国的主人默罕默德二世参加了这场主麻日聚礼。
奥斯曼土耳其的征服者穆罕默德二世进入君士坦丁堡，圣索菲亚的命运将要经历一次重要转折
由于当时的建筑已经相当残破，苏丹下令从数千家商户中收取资金以修缮圣索菲亚清真寺，著名的大巴扎的商户也要出资。当然，在修整一新的清真寺中，一切带有基督教的痕迹，比如耶稣、圣母玛利亚、圣徒的壁画以及马赛克镶嵌画都被尽力粉饰遮盖或拆除破坏。在奥斯曼帝国时期，伊斯兰教的象征被陆续不断地添加到这座建筑上去，比如在建筑内外中增建了米哈拉布、敏拜尔、宣礼塔、苏丹楼座、伊斯兰学校等。19世纪中叶的大修中，建筑的大厅里悬挂上了巨大的金字圆牌，上面刻写着真主、先知默罕默德、前四位哈里发以及穆罕默德两个孙子的名字，出自奥斯曼诗人兼书法家厄芬迪的手笔，至今仍然吸引着游客们的目光。在这场大修中，清真寺的主要建筑也得到了加固，很多装饰被更换一新，同时也增建了长廊和计时大楼等附加建筑。
圣索菲亚清真寺中悬挂的金字圆牌
人类文明的见证
1923年，土耳其共和国在奥斯曼帝国的废墟上建立了起来，土耳其首任总统凯末尔推行了一系列改革，试图将土耳其变成一个现代的世俗共和国。正是在这样的背景下，1935年凯末尔下达法令将圣索菲亚清真寺改建为博物馆，很多在奥斯曼时期被覆盖和破坏的基督教艺术品——主要是马赛克镶嵌画——得到了修复，并在土耳其以及世界各国考古学家的努力下重见天日。
20世纪90年代，在土耳其文化部的主持下，圣索菲亚博物馆的穹顶以及主要建筑以全新的技术得到了进一步的加固和修缮。博物馆每年吸引近330万来自世界各地的游客，是土耳其最负盛名的旅游景点之一，也是伊斯坦布尔的地标建筑之一。在这座博物馆，人们可以看到基督教的精美马赛克镶嵌画艺术，包括花卉、鸟类以及人物的图案，最早可以追溯到6世纪查士丁尼大帝时期，当然，还有奥斯曼时期伊斯兰风格的雕花装饰和瓷砖装饰，美轮美奂。博物馆的建筑融汇了一千五百年之中各个时代各个民族各个建筑师的智慧与心血，他们的劳动成果共同凝结成为了这座见证人类文明的伟大博物馆。
“三圣像马赛克”，画像中IC和XC的字母正是希腊语中“耶稣基督”的缩写。圣索菲亚博物馆的一大类展品就是基督教的镶嵌画艺术，它们大多数是在10-12世纪创作而成。在其清真寺时代，奥斯曼土耳其人虽然覆盖了大多数的镶嵌画，但由于工程浩大，也有一些镶嵌画被留存了下来。19世纪和20世纪的大修中，来自瑞士和美国的修复团队重现了很多曾被遮盖的马赛克，但为了保护覆盖其上的伊斯兰艺术，很多镶嵌画未能复原。现在呈现在时人面前最著名的一副基督教镶嵌画是“三圣像马赛克”，画面下方已经被严重损毁，但在画面上方仍然能看到中央的耶稣基督，面容慈爱，神情悲悯，色调柔和，画面细腻，其两侧是圣母玛利亚和施洗者约翰，他们正在祈祷恳求基督能在最后的审判中怜悯人类的罪孽。这副马赛克据考证是1261年的作品，以纪念圣索菲亚大教堂从天主教回归到东正教信仰，它被认为是拜占庭艺术的巅峰之作
虽然坚守世俗主义的土耳其国父凯末尔不允许在圣索菲亚博物馆进行任何的宗教仪式，但从2006年开始，土耳其政府由于政策调整的原因，开了一些“小窗口”，开辟小室供内部工作人员祈祷使用。2013年，土耳其政府试图将圣索菲亚博物馆恢复为清真寺的脚步逐渐加快，当年博物馆的宣礼塔开始了每日叫拜的功能，2016年博物馆内首次举行了穆斯林祈祷，很快一些土耳其的民间组织也纷纷站出来呼吁将其变为清真寺。这相应地激起了世界各地基督徒的不满，一些基督徒开始要求使博物馆恢复成教堂，也就是其建成之初的用途。而在几天前的7月10日，土耳其正式通过法令，废除了圣索菲亚大教堂的博物馆地位，重新成为清真寺。这得到了大部分土耳其人的拥护，但也有许多土耳其人并不赞同。同时，全世界大多数基督教组织也纷纷对此决定“表示遗憾”。
