丝绸之路开启后，越来越多的外国人和商品等进入大汉王朝。来自身毒的大象、孔雀，来自安息国的鸵鸟、狮子等，以及产自西域的瓜果，如葡萄、石榴、西瓜、无花果等，乃至琵琶等乐器都让汉朝人大开眼界。
汉武帝也非常乐意展示大汉帝国的富足和强盛。彼时，汉武帝屡次到海边之地视察，每次都让外国使者跟随其后，大凡人多的城镇都要经过。
不过，虽然丝绸之路得以开启，但匈奴在西域仍保有影响力，对汉朝使者和往来客商多有侵扰，西域诸国也慑于匈奴的武力，而成为匈奴人的帮凶。
为了削弱匈奴在西域的力量，也为了联合西域诸国对付匈奴，保证丝绸之路的通畅，汉武帝对西域国家采取和战并用、恩威并施策略，即对友好的西域国家实行“和亲”，对与匈奴亲密的国家则进行军事讨伐。
和亲乌孙国
公元前114年，张骞在回国后的第二年即去世，但其所奠定的汉朝与西域的关系得到进一步发展。因乌孙国亲近汉朝，匈奴十分生气，因此想攻打乌孙。感到恐惧的乌孙王于公元前105年以良马千匹为聘礼向汉求和亲，希望能娶汉朝诸侯女儿做妻子，同汉朝结为兄弟。
汉武帝将江都王刘建的女儿细君公主嫁给乌孙国王。乌孙国后来成为汉朝打击匈奴的重要基地。汉宣帝时，乌孙曾出兵5万，协助汉军攻打匈奴。这一切都应归功于汉武帝的远见卓识。
灭车师 大败楼兰
另一方面，汉武帝还剑指与匈奴保持关联、且为匈奴耳目的车师国、楼兰国、大宛国、郁成国和轮台国。
车师国位于今天新疆吐鲁番一带，是匈奴进入西域的门户，又地处由玉门关沿丝路中段北道进入西域的交通要道，是兵家必争之地。在张骞出使西域后，汉朝的使者往来更加频繁，难免有些背离汉武帝之意的使者，车师国感到巨大的压力。
此时的匈奴距西域并不远，在匈奴的挑唆下，车师人开始对汉使不客气起来，不仅不供应汉使饮食，而且多次派兵阻拦汉使前进的道路，杀害敢于反抗的汉使，抢劫汉朝使者的财物。
此外，车师人收了匈奴的钱后，还当上了匈奴的眼线，使汉朝使者的行踪被匈奴掌握，因此汉使常被匈奴的骑兵劫杀。楼兰国位于今天新疆罗布泊一带，其所为与车师人差不多，杀害汉使，充当匈奴人的眼线。汉朝使者的生命安全得不到保障，这让汉武帝相当愤怒。
为了保证通往西域道路的畅通无阻和远扬军威，汉武帝遂于公元前108年，派遣将军赵破奴率领数万汉军出击西域。匈奴人闻听后，早早把兵撤走。
而赵破奴先以七百轻骑突袭楼兰，生擒楼兰王;接着又指挥数万大军迅速攻陷车师王城。被击破的车师人迁至吐鲁番盆地，投靠了匈奴，分布于博格多山南北。而楼兰王子则被送至汉王朝作人质。楼兰同时也向匈奴送去一个王子，表示在匈奴、汉之间严守中立。
在灭了车师，大败楼兰后，汉朝从酒泉修筑亭鄣，一直修到玉门关。
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