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然而赵高为什么要谋害秦始皇?主要原因就是赵高唯恐扶苏继承王位。赵高曾对李斯讲：“长子(即扶苏)刚毅而武勇，信人而奋士，即全必用蒙恬为丞相。”如前所述，由于赵高跟蒙恬的关系，赵高对蒙恬、蒙毅恨之入骨，所以他不希望蒙氏尊宠，所以必须阻止扶苏即帝位。
但是秦始皇宠爱长子扶苏，只有伺机杀掉秦始皇，才可拥诏立十八子胡亥。秦始皇平时居于深宫，戒备森严，赵高根本无法下手，现在他在旅途中病倒，这真是天赐良机，正如赵高劝胡亥时所说：“狐疑犹豫，后必有悔，断而敢行，鬼神避之，后有成功。”所以他果敢地对重病中的秦始皇下毒手，提前结束其生命，这完全有可能。那么，赵高是否敢冒着弑君的罪名，去做这风险极大的勾当呢?事实上，赵高的言行已作出了最好的解释。他对胡亥说“臣闻汤武杀其主，在下称义焉，不为不忠。
“卫君杀其父，而卫国载其往，孔子著之，不为不孝。”赵高不仅有以上弑君议论，而且后来还有弑君的公开行动，当秦二世拜赵高为中丞相后不久，大泽乡陈胜、吴广揭竿而起，燃起农民斗争之火，这时，赵高认为天下已乱，准备篡位称帝。
可朝中大臣有多少人能听他摆布，有多少人反对他，他心中没底。于是导演出一出“指鹿为马”的闹剧，准备试一试自己的威信，同时也可以摸清敢于反对他的人。
有一天上朝时，赵高让人牵来一只鹿进入咸阳皇宫，把它献给秦二世，对秦二世说：“陛下，我献给您一匹好马。”秦二世一看，心想：这哪里是马，这分明是一只鹿嘛!便笑着对赵高说：“丞相搞错了，怎么把鹿说成是马呢?”赵高面不改色心不跳地说：“请陛下看清楚，这的确是一匹千里马。”
秦二世又看了看那只鹿，将信将疑地说：“马的头上怎么会长角?”赵高一转身，用手指着众大臣，大声说：“陛下如果不信我的话，可以问问众位大臣。”大臣们都被赵高的一派胡言搞得不知所措，当看到赵高脸上露出阴险的笑容，大臣们忽然明白了他的用意。他们当中，有的怕得罪赵高，不敢说实话，只好默默不语;有的讨好赵高，跟着说假话，硬说是马;有的尊重事实，直言为鹿。事后，赵高认为直言为鹿的都是反对他的人，便将他们一一暗害。而对那些在事实面前表示沉默的人，特别是对那些存心说假话而巧于阿谀奉承的小丑，则成了赵高网罗的对象。赵高摸清了底细，不久使派他的女婿咸阳令阎乐率士兵千余人，乔装谎称为盗，闯入望夷宫，逼胡亥自杀，胡亥苦苦求免，阎乐骄横地说：“臣受命于丞相，为天下沫足下。”胡亥无奈，只好自杀身亡。
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事后，赵高把玉玺佩在自己的身上，欲自立为帝，可是群臣一致反对，他无可奈何，只好立胡亥的侄子子婴为王。从这般逼宫的行径就可以看出，赵高这种心狠手辣的人，他弑君并不为怪。
这种观点认为秦始皇之死，实质上是一场宫廷政变，而这场政变的导演是赵高，而扶苏、蒙恬、蒙毅、李斯、胡亥等就是被他支配的牺牲品。至于赵高怎样使秦始皇致死，这正是历史上的缺页。
是病故还是被害?这两种观点至今尚无定论。不过，人们对解开此谜充满信心。据考察，秦始皇陵没受破坏，秦始皇可能遗体尚在，而且墓中大量的水银形成的水银蒸气对遗体有冷凝防腐作用。待秦始皇陵发掘之时，秦始皇死亡之谜自然而然就可以解开了。
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