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杨坚曾得意地说：“前代皇帝内宠太多，往往由于嬖爱而废嫡立幼，我没有姬妾，五个儿子都是皇后所生，必然会和睦相处，不会像前朝那样发生争夺。”杨氏兄弟纷争本来不致残杀，结果也因为独孤皇后的忠贞实践而升级恶化，甚至可以说，改变了历史运行轨迹。有人说，假如杨勇继位，隋朝不至于二世而亡。
对皇帝丈夫进行忠贞约束，已经滑历史之大稽了，独孤皇后仍不满足，对她的皇子们也灌输“忠贞不二”的思想，要求他们学她和杨坚一样从一而终。她为杨勇挑选的妃子元氏很受杨勇冷落，多年不得召见，突发心脏病而死。杨勇宠爱云妃、高妃和成妃等人，并和这几个妇人生下一大堆孩子。对此，独孤皇后非常生气，不断在文帝耳边吹风，指摘杨勇的过失。太子杨勇为人宽厚，率意任情，优礼士人，宽接大臣，深得人心。杨坚本来也相当赏识，听得多了，渐渐有些不悦。
矫饰伪装的晋王杨广一直觊觎太子宝位，为了取悦独孤皇后，平日只和正妻萧妃住在一起，后庭有宫人怀孕，都把胎儿打掉，以免外人知晓，独孤皇后因此十分喜爱杨广的“忠贞不二”。其实杨广绝对是个好色坯子，攻灭陈国后，他马上想把陈叔宝妃子张丽华弄到手，其手下大臣高颍先入建康，不仅没有按他的意思把美人送上，还说：“从前姜太公蒙面斩妲己，今天怎能留下张丽华这个祸水?”下令斩美人于青溪。杨广由此十分仇恨高颍，继位后不久就借故杀了这位功臣。
杨广经常派关系亲密的大臣在杨坚夫妇面前百般诋毁太子杨勇。当上扬州总管后，还借与母后独孤氏道别的机会，直接挑拨：“儿臣非常看重兄弟情谊，不知哪里得罪太子，一直想杀掉我。每想到我自己不知哪天被毒死害死，真是恐惧得不得了。”独孤皇后闻言大怒，下了废掉杨勇的决心，日夜不停在杨坚面前说杨勇坏话，加之杨勇在冬至于太子宫中张乐接受百官朝贺，犯了大忌，杨坚最终也决定废嫡。
公元600年，杨坚废掉太子杨勇，押回东宫看管。立晋王杨广为太子，并命杨广负责看押杨勇。杨勇被囚于府内，也感冤屈，几次上书诉冤，杨广命人把书信全部销毁，不许上闻。杨勇爬到树顶大声叫屈，希望老皇上听见自己的声音，亲自讯问。杨广的心腹大臣杨素趁机上奏说杨勇得了神经病，胡喊乱叫，不能治愈。杨坚听信此议，就没有再给杨勇诉冤进见的机会。
602年八月，皇后独孤氏病逝。杨坚终于作了“真天子”，正式“起用”后宫佳丽三千，没两年就疾病大生。杨广作为皇太子入居大宝殿，杨素等大臣入内殿侍疾。
杨广不放心父亲弥留之际会发生什么变化，秘派人问杨素内宫父皇的病状。杨素把老皇帝的病情一五一十写明，封上信口回送杨广。送信的宫人转了几道手，误以为是送给皇帝的上奏，呈给杨坚。病危的杨坚见信后又恨又悔。忽见陈夫人进来时神色慌张，就问缘由。陈夫人回答：“太子无礼!”原来是陈美人出去更衣时，差点被杨广强奸。老皇帝闻言，一口气上不来差点气死，大叫：“畜生何足付大事!独孤皇后误我!”这一句，加速了杨广杀父的罪恶行为。
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废长立幼，是历史的大忌。王位纷争本就激烈，经过更改变动，极易引发动乱。杨坚废杨勇立杨广，确非明智之举。而促诞这一事件的独孤皇后，也难辞其咎。
提起隋文帝杨坚的独孤皇后来，没有人不称赞她是一位仁德有为的皇后。
她生性宽仁，每当大理寺要杀人的时候，她总是要难过得落下泪来。她处理事情，公私分明，能以大义为重。
她的中表兄大都督崔长仁犯了罪，按照法律，应当处斩。隋文帝觉得崔长仁是皇后表兄，不能处死，想将他免罪。独孤皇后知道后对隋文帝说：“这是国家大事，岂能因为我的亲戚而以私废公!”结果还是将崔长仁依法处死了。独孤皇后的异母兄弟独孤陀与独孤皇后不合，总想寻个机会报复，又找不到机会，于是找了巫师，设猫鬼巫蛊，诅咒独孤皇后。事情暴露后，依法应当处死。可是独孤皇后却出面为他说情，隋文帝不答应，她就三天不吃饭，一定要免去独孤陀的死罪。她对隋文帝说：“独孤陀若是蠢政害民，我不敢为他说一句话。但如今他只是诅咒于我，因此我才敢于为他请命的。”
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有一次，幽州总管阴寿得到突厥人的一箧明珠，奇异无比，突厥人索价八百万，阴寿劝独孤皇后将它买下来。独孤皇后笑了笑说道：“这东西固然是好，但却不是我所必须。如今边防多警，将士劳苦，我看还不如拿出八百万来分赏给有功的将士们更好些。”人们听到这件事，对独孤皇后更加敬佩了。
独孤皇后经常言及国家政事，而且派些宦官注意隋文帝处理政务的情况，凡有所失，随时劝谏，因此隋文帝对她又爱又敬，而且还有三分的畏惧。
但是独孤皇后也有一个怪癖之处，就是性格奇妒。后宫妃嫔美人虽然不少，隋文帝却很少能有机会碰上一碰。那些宫人妃嫔惧怕独孤皇后，也不敢向隋文帝献媚取宠，独孤皇后在皇宫中真是名副其实的独一无二。古代的皇帝，哪一个不是三宫六院妃嫔成行的?独孤皇后却让隋文帝有妻无妾，过清静日子，这就不能不生下事端。果然不久发生了这么一件事：
有一天隋文帝到仁寿宫去，在那里竟然发现了一个美貌无比的宫人，一下子就被她迷上了，从此对她大加宠幸。这一来可把独孤皇后的醋罐子打翻了。她表面上不动声色，趁着隋文帝上朝的机会，把那个美人杀掉了事。
