汉高祖十一年春，淮阴侯韩信谋反，吕后与萧何用计，诛杀韩信。同年三月，梁王彭越谋反，刘邦将其废为庶人、削职流放蜀地。途中遇吕后，彭诉说无罪，吕后答应为他说情，将其带回咸阳。她抱怨刘邦：“你把彭越放走，等于放虎归山。”刘邦遂将其处死，并夷其三族。刘邦称帝八年间，吕后协助刘邦，镇压叛逆、打击割据势力，对巩固汉朝统一政权起了重要作用，并为她日后掌权作了充分准备。
吕后当政内，创自刘邦的休养生息的黄老政治进一步得到推行。刘邦临终前，吕后问刘邦身后的安排。她问萧何相国后谁可继任，刘邦嘱曹参可继任，曹参后有王陵、陈平，但不能独任，周勃忠诚老实，文化不高，刘家天下如有危机，安刘氏天下的必是周勃，可任太尉。
吕后虽实际掌握大权，但她是遵守刘邦临终前所作的重要人士安排遗嘱的，相继重用萧何，曹参、王陵、陈平、周勃等开国功臣。而这些大臣们都以无为而治，从民之欲，从不劳民。在经济上，实行轻赋税。对工商实行自由政策。在吕后统治时期，不论政治、法制、经济和思想文化各个领域，均全面为“文景之治”奠定了坚实的基础。
汉高祖十二年(前195年)，刘邦驾崩。17岁的刘盈即帝位，吕雉为太后。刘盈年幼仁弱，大权操在吕太后手中。
为剪除异己，毒杀赵王如意、砍断戚夫人手足，挖眼烧耳，给她吃哑药使她变哑，并置之厕中，任其哀号，名为“人彘”。刘盈不满其母的残忍，弃理朝政。
前188年，惠帝刘盈忧郁病逝，立(前)少帝刘恭，吕太后临朝称制，行使皇帝职权，为中国皇后专政的第一人。少帝因其生母为吕后所杀，有怨言。
前184年，吕后遂杀少帝刘恭，立刘弘为(后)少帝，吕太后照旧临朝天下，所以刘弘不称元年。
吕后有政治家的风度，匈奴冒顿单于乘刘邦之死，下书羞辱吕后，说：“你死了丈夫，我死了妻子，两主不乐，无以自虞，愿以所有，易其所无。”吕后采纳季布的主张，压住怒火，平心静气复书说：“我已年老弃衰，发齿也堕落了，步行也不方便。”然后赠与车马，婉言谢绝，终于化干戈为玉帛，匈奴自愧失礼，遣使向汉朝认错。
吕太后为了强化自己的统治，在采取“无为而治”，巩固西汉政权的同时，首先打击诸侯王和政治上的反对派，重用其宠臣审食其。然后布置党羽，大封诸吕及所爱后宫美人之子为王侯。随后杀掉赵王刘友和梁王刘恢。右丞相王陵坚决反对封诸吕为王的政策，坚持高祖与大臣的盟约，“非刘氏而王，天下共击之。”吕太后不高兴，就让他担任皇帝的太傅，夺了他的丞相职权。王陵只得告病回家。然后又让审食其为左丞相，居中用事。陈平、周勃虽然不服，也只好顺从。审食其不处理左丞相职权范围内的事情，专门监督管理宫中的事务，像个郎中令，吕太后常与他决断大事，公卿大臣处理事务都要通过审食其才能决定。吕后这些做法遭到刘氏宗室和大臣的激烈反对。
吕太后追封他已故的两个哥哥，大哥周吕侯吕泽为悼武王，吕释之为赵昭王，以此作封立诸吕为王的开端。吕后元年(前187年)，封侄吕台为吕王，吕产为梁王，吕禄为赵王侄孙吕通为燕王，追尊父吕文为吕宣王，封女儿鲁元公主的儿子张偃为鲁王，将吕禄的女儿嫁给刘章，封刘章为朱虚侯，封吕释之的儿子吕种为沛侯，封外甥吕平扶柳侯。吕后二年，吕正吕台去世，谥号肃王，封其子吕嘉代吕台为吕王。吕后四年，又封其妹吕媭为临光侯，侄子吕他为俞侯，吕更始为赘其侯，吕忿为吕城侯。吕后先后分封吕氏家族十几人为王为侯。
高后八年(前180年)，吕后病重，她临终前仍没有忘记巩固吕氏天下。在她病危之时，下令任命侄子赵王吕禄为上将军，统领北军;吕王产统领南军。并且告诫他们：“高帝平定天下以后，与大臣订立盟约：‘不是刘氏宗族称王的，天下共诛之。’现在吕氏称王，刘氏和大臣愤愤不平，我很快就死了，皇帝年轻，大臣们可能发生兵变。所以你们要牢牢掌握军队，守卫宫殿，千万不要离开皇宫为我送葬，不要被人扼制。
前180年八月一日，吕太后病死，终年六十二，与汉高祖合葬长陵。吕后陵位于陕西咸阳市渭城区窑店乡三义村，在高祖长陵东南200米处。陵高32米，底边东西160米，南北131米，呈覆斗形。由于陵地建筑在渭水北岸的高原边缘，远望如同山丘，显得异常雄伟。
吕后崩后留下诏赐给各诸侯黄金千斤，将、相、列侯、郎、吏都按官阶赐给黄金。大赦天下。让吕王吕产担任相国。让吕禄的女儿做皇后。由于吕后在政时期培植起一个吕氏外戚集团，从而加剧了汉统治阶级内部的矛盾，因此在她死后，马上就酿成了刘氏皇族集团与吕氏外戚集团的流血斗争。吕太后没有完成她的政治计划就去世了。汉统治阶级内部矛盾骤然激化，袒刘之军蜂起。齐王刘襄发难于外，陈平、周勃响应于内，刘氏诸王，遂群起而杀诸吕，刘氏皇族集团与吕氏外戚集团的一场流血斗争，以皇族集团的胜利而告终。