到晚年的时候，由于对人事的极度不安，朱元璋无时无刻不在挂念着皇朝的万年一统，时常喜怒无常，令王公大臣胆战心惊无所适从。经常发高烧，心跳加疾，时常作怪梦幻想到天上神仙宫阙。
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到洪武三十一年，朱元璋已经７１岁了。由于身体的极度衰弱，精神的过分紧张，五月间，竟致一病不起，动弹不得。尽管请尽天下名医，用尽万般药方，皇帝的病情不但略无好转，反而一天一天地恶化下去。回想这一生：出身穷苦，白手起家而与群雄逐鹿，定鼎天下，为朱氏子孙挣下这份万世不朽的基业，足以光宗耀祖，名垂青史；儿孙们经过悉心培养，严厉督导，都已长大成人 ，足以独挡一面，并将这份家业发扬光大，尽可释然无忧；至于这份家业能保几世几代，遥遥冥冥，殆非人测，造化自有安排，虑之无奈；唯有这一生，疑心太大，用法过严，杀气太重，冤孽太多，这人世间的皇帝可做不了冥司里的阎罗，黄泉路上凄凄惨惨、孤孤单单、冷冷清清。唯有祈盼那儿时嬉戏的伙伴们，战时出生入死的将士们，还有那许许多多死去的冤魂们，原谅我吧！
就这样，大明王朝的缔造者，告别了他所手创的帝国，离开了他所热望的继承人和满面笑容的臣民，结束了他一生的恩恩怨怨，了却了许许多多是是非非，忍受了３０多天的疾病折磨，朱元璋像他所统治的千千万万平民百姓一样，虽贵为“万岁 ”，仍无法抗拒生老病死的自然法理而寿终正寝了。时在洪武三十一年闰五月乙酉，终年７１岁。
朱元璋死后，遵照其遗嘱，丧事一切从俭 ：“长祭仪物，毋用金玉，孝陵山川因其故，毋改作。天下臣民，哭临三日，皆释服，毋妨嫁娶。诸王临国中，毋至京师 。”谥号高皇帝，庙号太祖。永乐元年，又谥圣神文武钦明启运俊德功成统天大孝高皇帝。嘉靖十七年增谥开天行道肇纪立极大圣至神仁文义武俊德成功高皇帝。
