孙权准备攻打南郡，周瑜便和程普率兵前往南郡。到了南郡后，周瑜的军队和曹仁的军队隔江相对峙。但是，曹仁和周瑜都没有发动攻击，周瑜让甘宁先率兵占林夷陵。曹仁得知后，立马派遣了一支军队，前去包围甘宁的军队。
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甘宁派遣士兵前来向周瑜求救，周瑜听从吕蒙的建议，让凌统在后方把守，自己和吕蒙率兵前去拯救甘宁、周瑜军队在北岸驻扎，并和曹仁约定好了双方交战的时间。双方开战之时，周瑜亲自在骑马在战前方指挥，不料被射中了右胁。由于伤势严重，周瑜不得不返回军营。
曹仁听说周瑜在战场之上受了重伤，至今卧床不起，于是他便想亲自率军攻打吴军。周瑜得知后，赶紧起身，装作正常人一样在军营巡查，并激励士兵们奋勇杀敌。曹仁看到此景后，便率军离开了。孙权封任周瑜为偏将军，让他将士兵们安置于江陵。
公元210年，孙权同意周瑜讨伐益州一事，周瑜得知后，急忙赶回江陵。周瑜正在赶回江陵的途中得了一场重病，不久之后，周瑜便病逝了。当时，周瑜年仅36岁，孙权得知后，十分悲伤。士兵们将周瑜的棺柩运回了吴郡，孙权亲自穿上丧服前去迎接周瑜的灵柩。东吴的百姓们，感念周瑜的才干和智慧，得知周瑜去世这一项消息时，悲痛万分，全国上下一片哀怨。孙权下令厚葬周瑜，一切费用由国家支付。
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周瑜二十四岁的时候，和孙策一起讨伐荆州，攻破皖城之后，得到了绝世美女大乔和小乔。随后，孙策娶了大乔为妻，周瑜娶了小乔为妻。大乔嫁给孙策时为十八岁，小乔嫁给周瑜时为十六岁。奈何天妒良缘，曹操和袁绍发动官渡之战时，孙策准备迎接汉献帝，结果遭到了刺杀，年仅26岁。
孙策和大乔共过了三年的夫妻生活，小乔和周瑜共过了八年的夫妻生活。孙策死的时候，让周瑜好好辅佐孙权，周瑜答应了好友的请求，随后一直为孙权争天下而出谋划策。在周瑜四处的时候，小乔也跟随周瑜左右，在东吴和刘备共同发动赤壁之战时，小乔也陪同在周瑜身边。赤壁之战过了两年之后，周瑜在行进岳阳途中病逝，享年36岁。此时，小乔不过二十六岁左右。对小乔来说，痛失爱人是一件多么悲伤的事情。
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当时，战火纷飞，上下一片战乱，小乔身为一个弱女子，可想而知周瑜去世给她的打击有多大。随后，小乔和大一同生活在了江南，两名绝色美人，都过着孤苦的生活。周瑜病逝后，小乔一直闷闷不乐，小乔最终病逝离世，享年47岁。之前的小乔墓由汉砖堆砌而成，后来有人对小乔墓进行了修葺，新添了墓庐和石碑。
在当时，小乔和周瑜是一对让世人羡煞的才子佳人。即使过了很多年，俩人的故事依然流传在民间。著名文豪苏轼曾写一首《念奴娇赤壁怀古》，在词中提到了“遥想公瑾当年，小乔初嫁了，雄姿英发。”