后来张居正又指使曹大埜上疏弹劾高拱“十大不忠”，当时穆宗正在生病，读后大怒，认为曹大埜污蔑首辅，将其降调外任。张居正见此事不行，便嫁祸给政敌赵大洲，向高拱说：“曹大埜是赵大洲乡人，闻此事是大洲所为。”后来知道瞒不住，才亲自去向高拱请罪，说：“曹大埜事谓我不与知，亦不敢如此说，今事已如此，愿公赦吾之罪。”
高拱知道阁臣之间的纷争，唯一能主持公理的只有皇帝了。而彼时穆宗尚在病中，自己只好忍气吞声，选择息事宁人。为了平衡两人间的争斗，高拱便推荐高仪入阁。高仪是一个正直的人，他也说：
“荆人（张居正）谲狠乃一至此哉，不入此安得情态。”
高拱本以为内阁总算可以恢复平静了，谁料张居正反而愈发觉得非得尽快除掉他不可，局势变得更加险恶。
张居正自导自演，罢黜高拱
隆庆六年，明穆宗驾崩之后，张居正与冯保更加肆无忌惮地交通往来。他们彼此互遣信使，密帖相传，旁若无人。高拱身为首辅，完全被架空了，于是他决定冒死向冯保进攻。
就在万历帝登基的那天，高拱上了一道奏疏，隐约地劝皇帝要遵守祖制，御门听政，事必面奏，不用通过太监冯保来下旨。当时万历帝才十岁，冯保看到奏疏后，感到不高兴，便代皇帝批道：“知道了，遵祖制。”高拱眼见冯保弄权如此，便发动六科集体进攻，揭发冯保的罪状。
冯保急忙问计于张居正。张居正回答说：“勿惧，便好将计就计为之。”于是开始自导自演，发起了罢黜高拱的滑稽戏。
隆庆六年六月十六日，穆宗驾崩不到一个月，第一顾命大臣高拱便被免了职。那天一早，高拱到内阁办事，张居正称病不出，忽然有旨招内阁五府和六部。百官都急忙到场，只有张居正姗姗来迟。高拱当时还不知道自己即将被罢免，还以为是皇帝要答复百官弹劾冯保的奏状。
彼时，太监王蓁捧圣旨出，百官皆跪。王蓁说：“张老先生接旨意”，张居正急忙接过圣旨，展开一看，里面写道：
“皇后懿旨、皇贵妃令旨、皇帝圣旨......今有大学士高拱专权擅政，把朝廷威福都强夺自专，通不许皇帝主管，不知他要何为？......高拱便著回籍闲住，不许停留。”
圣旨写明要罢高拱的官，让张居正来继任首辅。百官读后皆惊愕，高拱独叩头而出，不辩一语，他心里明白：
“皇上既在幼，而保又文理不通，此旨词语通顺无滞，是谁为之也？一览可知矣。”
张居正和冯保居然敢挟天子以令诸侯，使高拱毫无招架之力。高拱只是北向而祝说：“吾皇虽幼，然聪明天纵，出寻常万倍，愿天地鬼神祖宗先帝之灵益加启发，早识奸谋，勿使为社稷之祸，拱虽万死亦甘心。”——当万历皇帝读到《病榻遗言》中的这些文字时，“张先生”那伟岸的形象瞬间就崩塌了，等待他的将是抄家与清算。
张居正的最终罪名
万历十二年，明神宗正式下令抄没张居正的家财。张居正的子女急忙焚毁奇货禁物，在听闻荆州守令要来登记家族人口后，一些张家人丁惶恐地躲到空房子里。随后房子被查封，他们都饿死在里面，尸体也野狗吃尽。
官府从张家子弟中搜出黄金万两，白金十万余两；张居正的长子受不住刑罚，诡供说另有三十万金寄藏于其他官员家中，然而最后也只搜出了十分之三。张家子女多经受不住拷打，相继自杀。申时行等请求从宽处理，万历帝便下诏留千亩田给张居正的母亲养老。之后言官依然攻击张居正，皇帝下令削夺他的官籍，收回先前所赐的玺书诰命。
抄家四个月后朝廷才正式颁布张居正的罪状，说他“污蔑亲藩，侵夺王坟府第，钳制言官，蔽塞朕聪，专权乱政”，在末尾又说“当剖棺戮尸，而姑免之。”这些罪状都是有凭据可查的，但皇帝对他的态度恐不仅限于此。《病榻遗言》中揭发张居正伪造先帝遗旨，与冯保擅自废斥顾命大臣，并且将年幼的万历帝玩弄于股掌之上，这才张居正受皇帝痛恨的深层原因。
