东汉末年，天下大乱，诸侯并起，经过一番厮杀角逐，只剩下了三个势力，北方的曹操，南方的孙权和刘备，曹操势大，孙权与刘备只能联合抵挡，然而，在公元219年，趁关羽出兵攻打曹军之时，孙权突袭攻占了荆州，后又擒杀了关羽。孙刘联盟就此瓦解。公元220年，曹丕代汉称帝。见曹丕称帝后，公元221年，刘备也于益州称帝，年号为章武。同年，刘备为夺回荆州，打着为关羽报仇的旗号，亲率大军攻打东吴。孙权不愿与刘备交战使得曹操渔翁得利，于是赶紧派使者向刘备求和，刘备不同意，执意要与东吴开战。刘备命令义弟蜀国大将张飞率兵万人，从阆中出发直下江州，与其会师，但在出发前，被部下张达、范强所杀。三兄弟只剩下了刘备孤身一人，或许这也是上天给这次大战的一个警示吧。
公元221年7月，刘备亲率蜀汉军队数万人出师伐吴。刘备派遣部将吴班、冯习、张南率领约三万人加上沙摩柯等五奚蛮夷的万余人为先头部队，夺取三峡峡口，攻入吴境，在巫地(今湖北巴东)击破吴军李异、刘阿部，占领秭归。同时为了防范曹魏乘机袭击，刘备派镇北将军黄权驻扎在长江北岸。孙权见战争不可避免，于是任命右护军镇西将军陆逊为大都督率兵抗击蜀军。同时派人向曹魏称臣修好。陆逊上任后，认为刘备兵势强大，锐气正盛，吴军应暂时避开蜀军的锋芒，于是拒绝了诸将的求战。果断地下令实施战略退却，吴军一直后撤到夷道、猇亭一线，把兵力难以展开的数百里长的山地留给了蜀军。然后转入防御，并开始集中兵力，准备相机决战。此时，蜀军已经深入吴国境内二三百里。
由于东吴军队的拼死抵挡，蜀军攻击势头被遏制了下来，无奈之下蜀军不得已乃在巫峡、建平(今四川巫山北)至夷陵一线数百里地上设立了几十个营寨。刘备希望通过围点打援的战术诱陆逊出战，但是被陆逊识破。之后半年中，刘备通过阵前叫骂、以少量兵力诱敌等多种办法希望引诱陆逊出战，但是陆逊一一识破刘备计谋，仍坚守不出。经过近一年的作战，又久战不利，蜀军士气大跌。此时的江南地区正值酷暑时节，暑气逼人，蜀军将士难以忍受。于是刘备只好下令把军营设于密林当中，准备等待到秋后再发动进攻。但是因为地形原因刘备军力分散在狭长的山道上，又远离后方，后勤保障多有困难，从而为陆逊实施战略反击提供了可乘之机。
陆逊见时机已到，随即下令准备反攻。因为蜀军藏身密林当中，又值气候酷热之时，于是陆逊采用火攻，趁夜袭击蜀军，顺风放火以至蜀军大乱，东吴军队趁机掩杀，迫使蜀军后撤，吴将朱然率军五千猛插到蜀军的后部，切断了蜀军退路。吴军各部相继发起进攻，蜀军大败。
此战蜀军伤亡惨重几近全军覆没，蜀军主要将领张南、冯习、谋士马良及土著部族首领沙摩柯等阵亡；杜路、刘宁等卸甲投降；蜀军将领傅肜率部为刘备殿后时力战而亡，因刘备败退，被切断后路的镇北将军黄权无奈之下向魏军投降。刘备逃到石门山时，还差点被孙桓部擒获。当逃到白帝城时身边几乎没有人了。刘备也一病不起，很快去世了。
此战，蜀军伤亡殆尽，蜀国大将阵亡大半，使得本就缺乏将领人才的蜀国更是雪上加霜，加上刘备的死给蜀国上下造成了难以弥补的负面影响，至此蜀国元气大伤，以至于造成后来的蜀中无大将廖化作先锋的尴尬局面。