孙皓是吴大帝孙权的孙子，废太子孙和的儿子。孙权在东吴执政50多年，称帝30年，67岁时驾崩。赤乌十三年（250），孙权废太子孙和，杀鲁王霸，立7岁的小儿子孙亮为太子。
两年后孙权死，孙亮即位，政权落到权臣孙峻手中。6年后，孙峻废孙亮，改立孙休为帝。孙休封孙皓为乌程侯，并遣他去藩国就任。
孙休也只当了6年皇帝，永安七年（264）去世的时候，孙峻已死，立谁为帝成为一个问题。因为孙休是孙峻立的，多数大臣心里并不服气，并不想让他的儿子继位。
左典军万彧以前做过乌程令，与孙皓私交很好，他称赞孙皓才识明断，而且勤奋好学，屡次对丞相濮阳兴和左将军张布提起孙皓。二人计议认为当下正是多事之秋，太子幼弱恐怕难以保国，不如迎立孙皓，便劝皇后朱氏以孙皓为嗣，朱皇后说，我是一个妇人，哪里知道社稷之虑，只要吴国无损，宗庙有倚靠就行了。
于是朝臣迎立孙皓为吴主，当时他23岁。
孙皓即位不久，便下诏开仓济贫，遣散宫女嫁给民间的光棍，宫苑里的禽兽都放归野地。当时朝野都称他为明主。但是过了没多久，仇恨的种子就在他内心里发芽了。
他嗣位后，照例应尊孙休的皇后朱氏为太后，群臣也已将太后玺绶准备好了送入宫里。不料孙皓贬称朱氏为景皇后，却谥他的父亲孙和为文皇帝，尊其母何姬为太后。
孙皓改革了一阵，发现改不下去，于是心灰意懒，整天沉湎在酒色中，朝廷上下都对他很失望。
过河拆桥的他，把拥立他的恩人全部杀光，帝位算是坐稳了。
孙皓刚即位的时候，并不是不想好好干，但很快就发现，虽然当了皇帝，但他很难有所作为，原因其实很简单，是由江东的家族势力形成的两大集团决定的。
江东集团和江北集团有个很明显的差别：前者一般都不大愿意去江北打仗，对扩张吴国版图没什么兴趣，显得胸无大志，一副呆在老家混吃等死的样子。江北集团则更加热衷于战争，当年赤壁之战时坚决要求抵抗曹操的，大部分都是江北集团成员。
江北集团初期虽有政治地位上的优势，但这种优势地位很不牢固，他们没能在江东真正扎下自己势力的根基。随着时间推移，这帮强龙慢慢就被地头蛇排挤到一边。
到孙皓时代，能做到三公位置的基本都出身于江东豪族，江北集团差不多被排挤干净。江东豪族把持了高级职位，比如顾氏家族里的顾雍，一口气干了18年的丞相。又比如陆氏家族从陆逊开始，长期控制了东吴精锐部队的军事指挥权，对东吴的影响举足轻重。
孙皓虽是皇帝，但无力对抗整个江东集团，无法按照自己的意图改变这个帝国。所以他的改革注定要失败，他能做的事，除了吃喝玩乐，也就没什么了。
孙皓坐稳了帝位之后，首先想打击的，就是江东集团中的豪强势力，首先拿来开刀的是侍中韦昭。韦昭是东吴的名臣，负责修撰国史。他因为不肯为孙皓父亲废太子做纪，得罪了孙皓，听说他不大肯喝酒，就想了个通过喝酒来杀他的办法。
孙皓制定出喝酒的政策：一是他举办宴会，群臣必须参加，谁不参加就杀谁。参加了之后，必须喝酒，谁不喝杀谁。喝还不能喝醉，谁喝醉了杀谁。就这三条，就可以把他想杀的人都杀光。大臣们每当赴宴之前，都和家人诀别，因为去了不知道还能不能回来。
酒量很小的韦昭，很快就在宴会上被抓到辫子，被下了大狱。韦昭这下害了怕，不牛了，托人给孙皓献上自己写的书。孙皓嫌书太旧，看上去有污痕，更加生气。
韦昭回答说，他写书的时候害怕里面有谬误的地方，就不停地翻读校对，不小心把书弄脏了。“如今后悔恐慌，我在这里给您磕头五百下，再自己痛打自己的手，希望陛下能原谅。”孙皓会原谅他吗？当然是把他杀了。
还有一次在宴会后常侍王蕃醉倒在大殿上，孙皓便将不省人事的王蕃杀了。
大司农楼玄和中书令贺邵两个人路上相遇，彼此凑到耳朵边说悄悄话，而且居然还狗胆包天，放声大笑，孙皓认为他们一定在说自己的坏话，将楼玄流放到越南，又给越南将领张奕下令，让他暗中处死楼玄。
张奕不忍心杀他，不久张奕暴病而死，楼玄治丧的时候发现了孙皓要杀他的密令，回家就自杀了。贺邵的命运比楼玄更糟。贺邵后来中了风，不能说话。孙皓认为他是在搞鬼，装哑巴，派人拷打他，贺邵给打得惨叫，还是说不出话来，孙皓认为他坚不吐实，实在太可恶了，就干脆把他的脑袋用锯子锯了下来。
会稽太守车浚为人清廉正直，有一年会稽郡发生旱灾，百姓无力交纳资粮，车浚上表请求赈贷。孙皓说车浚想树私恩，派人割下了他的头。尚书熊睦见孙皓酷虐便婉转地劝谏，孙皓派人用刀环撞杀了他，死后体无完肤。
孙皓的爱妾指使近侍到集市上抢夺百姓的财物，司市中郎将陈声以前是孙皓的幸臣，他倚恃孙皓的宠遇，将抢夺财物的人绳之以法。爱妾向孙皓诉怨，孙皓大怒，假借其他事端逮捕了陈声，命武士用烧红的大锯锯断陈声的头，将尸体投到四望台下。
孙皓喜欢杀人，而且还追求杀得有创意，特别喜欢使用希奇古怪的刑罚：比如把人整个脸都剥下来，或者把人的眼睛给凿出来。
除了杀人取乐，孙皓也玩女人。他派遣黄门遍行州郡挑选美女给他享用，大臣的女儿必须每年报一次，年纪到了十五六的先让他检阅，看不中的才允许出嫁。
迁都失败
孙皓即位之初就想迁都武昌（今湖北鄂州），建业（今江苏南京）已经成为豪族的大本营，而且离吴郡豪族的根据地太近。迁都遭到了大臣们的一致反对，有人激动地表白说自己和武昌不共戴天：宁可喝建业的水，不吃武昌的鱼；宁可在建业死，不愿去武昌活。
很快，建业发生了一次叛变。意识到危险的孙皓，不得不重新把首都搬回了建业。
迁都回建业后，孙皓更加自暴自弃，大造新宫——昭明宫，供自己与后妃淫乐，二千石以下的官员都必须进山里监督工役伐木。