如何破解“一猴难求”的科研困局
本刊记者/李明子
发于2021.4.19总第992期《中国新闻周刊》
“没有余量，都卖完了。”这是江苏兆生源生物技术有限公司董事长张文在一个小时内接到的第二通“买动物”的陌生电话。从去年开始，一些原本没有生意往来的朋友也开始找张文“买猴子”“买比格犬”，用来做实验，而张文的老客户们早在上一年就签好了下一年的订单。
中国实验灵长类养殖开发协会书记赵胜利也说，实验猴身价从2016年下半年的1.5万元/只飙升到了现在的6.2万元/只。往往前一周谈生意时，商家还在电话里问“五万多元一只能接受吗”，过一周再来电话，已经涨到六万元以上了。“局面就是一猴难求，更准确地说，是有价无猴”。
在新冠病毒疯狂肆虐全球一年之久的情况下，各国关于疫苗研发和上市的竞争也早已开始，只不过，令大多数人没有想到的是，活泼灵动的小猴子成了这场战役中最抢手的资源之一。
以猴子为代表的非人灵长类实验动物是众多从事生命科学研究的科学家们梦寐以求的实验对象。不同的科学实验会用到不同的实验动物，包括最常见的啮齿类即小鼠，可爱的兔子、犬类、雪貂和小猪，以及不那么可爱的乌鸦、果蝇……但如果以实验的复杂性和成本来衡量的话，处在这个鄙视链最顶端的，非猴子莫属。科研人员借助猴子可研究病毒、疾病、发育生物学、脑科学等领域的基础科研问题，实验猴的重要性尤其体现在新药的研发上——任何一款新药，要想上市，都要进行人体临床试验，而在此之前，必须在实验动物身上作安全性评价，猴子就是安全评价用实验动物的主力军之一。但是眼下，摆在全世界科学家面前的一个难题是，新冠疫苗与药物研发任务紧迫，但能立即使用的实验猴却不多了。
为何“一猴难求”？
每只在中国出售的小猴子都有一个由猴场自己分派的十个字符身份证号（ID），通常由其英文名缩写和数字组成。例如猴场中数量最多的食蟹猴（Macaca Fascicularis），其ID可能是MF00000011，数量排位第二的恒河猴（Macaca Mulatta）的ID则大多以MM开头，也常在ID中加入产地字母缩写。食蟹猴和恒河猴是两种最主要的实验猴。
这些ID是“商品猴”家世清白、品质优良的证明。一只小猴子从野外走向“商品”，需要两代猴的努力。按照相关规定，每只实验猴都必须有详实的遗传档案和健康档案，只有要求的病原微生物检测阴性的、人工饲养的子二代及其后代才能用于实验研究。
2020年6月，陕西一家医院以恒河猴进行内脏器官移植实验。图/新华
对实验动物的严格要求在保证研究质量的同时，也拉长了实验猴的供应周期。猴子从出生到性成熟，一般需要五年，从怀孕到分娩还需约5个半月，通常情况下每胎1仔。幼猴生长缓慢，整个哺乳期就像个小挂件一样爬在母猴身上。实验猴作为一种宝贵的动物资源，不像工业产品那样下了订单就能马上生产，第一批子二代“商品猴”最快也要8年才能出栏，此后进入相对稳定的供应周期。“这是当前甚至今后三到五年实验猴供应紧张的一个客观原因。”赵胜利说。
中国实验灵长类养殖开发协会（以下简称“协会”）秘书长张玉超告诉《中国新闻周刊》，目前全国两种主要实验猴存栏24万余只，除幼猴、种猴外，实际商品猴存栏约10万只，如果再去除被海外预订、包销的，年龄太小的或“更年期”猴，国内存量仅有约3万只。
新药临床前试验是国内用猴量最大的地方，每年约消耗2.5万只猴子，主要为食蟹猴。康龙化成（北京）新药技术股份公司高级副总裁、药物临床前安全评价机构负责人汪巨峰介绍说，国际通用ICH（人用药品注册技术要求国际协调会）等指导原则建议，选择对药物敏感的合适的动物种属做临床前试验。尽管没有明确提出“必须用猴”，但大分子药物，也就是生物制品，百分之七八十的新药需要用猴做临床前试验，小分子药物，即化学合成药，其中有百分之二三十会用到猴。
通常情况下，临床前试验会选择两个种属的动物，一种是啮齿类，即大鼠或小鼠，另一种是大型动物，包括猴、狗、小型猪等，通过对比代谢谱、靶点等预实验，判断哪种动物对药物更敏感。“假如狗和猴子都符合试验条件，肯定会选择狗，因为更便宜。”汪巨峰说，尽管实验用比格犬也在涨价，但也才三四千块，仅为实验猴价格的1/15。
一款新药在临床前试验中的用猴量没有绝对固定的数字，平均而言，重复给药28天的毒理实验需要约40只猴子，如果还要做药物代谢等试验，则还需20只左右。而生物医药产业的迅速发展无疑是推动实验猴用量猛增的根本原因。据相关行业报告数据，中国药审中心完成的新药临床试验申请评价数量，已经从2014年的494项增长到2019年的983项。
中国实验灵长类养殖开发协会首席科学家李秦介绍说，国内实验猴销量和使用量，从2013年的七八千只涨到了2019年的近3万只，前几年还是成千增长，从2017年开始，变成了成万只地增长，主要用于药物研发和安全评价。基础研究则是实验猴的另一个主要“使用场景”，每年用量大约在5000只。
一猴难求的背后有更深层次的原因。中国实验灵长类养殖开发协会创始人熊万华介绍说，食蟹猴占中国实验猴产业总量的80％~85％，但它并不是中国本土物种，需要从东南亚引进。2008年金融危机爆发后，中国实验猴产业的主营业务“出口”受到影响，猴子一度滞销，但国内实验猴的存栏量仍在增长，至2013年达到有史以来的最高峰，有近30万只。正是在此种背景下，中国暂停了种猴的进口。
2015年中国药监改革，新药审批提速，国内新药研发在此后几年呈爆发式增长，新药安评用猴量猛增，不断消耗存量。实验猴的使用量在飞速增长，但由于猴种引进却暂停了近十年，个别猴场看市场利好，甚至抛售种猴，加之缺少选种育种技术，国内猴场普遍存在种群老化、生育率低等问题，产能开始跟不上销量。直到2018年底，国家才特批了部分猴场的进口申请，但刚过了没多久，2020年初新冠疫情的暴发，又让局面急转直下。