只不过，司马睿做得最聪明也最愚蠢的一件事情是任用了王导。司马睿即位后，因为在皇族中声望不够，势力单薄，所以得不到南北士族的支持，皇位不稳。但是，他重用了王导。王导运用策略，使南方士族支持司马睿，使北方南迁的士族也决意拥护司马睿，稳定了东晋政权，维持了偏安局面。司马睿十分感激王导，任他为宰相，执掌朝政。时人谓之“王与马，共天下”。司马睿完全信任王导，叫他“仲父”，把他比作自己的“萧何”，司马睿也知王导为萧何，却不知“成也萧何败萧何”，实在是令人惋惜。
在司马睿当政的时期，王氏家族出过八位皇后，可见晋朝外戚专权的程度，大权旁落，使得王氏家族牢牢控制着长江中游，朝廷内外的大臣、豪杰多被笼罩在王氏的权力之下。一时间，一抹灰色的云朵逐渐笼罩在晋朝的天空之上，司马氏家族的统治受到了威胁。
大权旁落引起司马睿极大的不满，他引用刘隗、刁协、戴渊等为心腹，试图压制王氏权势，王导为保全王氏家族利益，暗助王敦，导致司马睿一败涂地。无奈之下，司马睿“脱戎衣，著朝服”对王氏兄弟低声下气，但是王氏兄弟并不买账，反而日益猖狂。晚年的司马睿，明明自己稳坐宝座，却如同囚徒一样被“软禁”在皇宫之中任人摆布。
他在恼怒中患上了忧郁症，越病越重。有一个大臣叫荀组对他忠心不二，司马睿最后一次挣扎，任命他为太尉兼太子太保，希望能发出一丝光亮。
没想到荀组不久就病死。司马睿就此放弃了所有的幻想，322年，也就是建康城破的半年多后，司马睿带着无穷的愤恨和幽怨撒手人寰，终年47岁。
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