刘备逝世后，诸葛亮担心孙吴听闻刘备死后会别有所图，却不知道该怎么办。此时，有一个人站了出来，一番言语后，诸葛亮决定让他出使吴国，而他不负众望，重新使吴蜀修好，孙权也对他大加赞赏。
这个人就是邓芝，字伯苗，义阳新野人。
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刘备入主益州后，有一次碰到邓芝，两人聊了一会，刘备“大奇之”，升他为郫城令，后升为广汉太守。在任期间，邓芝清廉、严谨，把地方治理的不错，于是入朝为尚书，从此邓芝开始扬名天下。
邓芝出使吴国，因为之前没有什么名气，孙权狐疑不断，并不立即见邓芝。邓芝上表称此番来吴，不只是为了蜀国，孙权才见他。孙权对邓芝说：“我原本是诚心要和蜀国结好的，但担心蜀主年轻，不能自保，因此犹豫。”
邓芝回答说：“吴蜀坐拥四州之地，大王您是英主，诸葛亮也是英杰，蜀国有重险阻隔，吴国有长江天险，两国和好，退能鼎足而立，进可以图取天下，大王若想委身于魏，魏国会要求吴太子前往为质，您若不遵从命令，魏国就会挥师讨伐，我国也会与魏国联盟，如此，江南之地便不再是大王所有了。”孙权沉思甚久，说：“你说得对啊!”便与魏断绝关系，与蜀修好，派张温访问蜀国。
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蜀国后来又派邓芝访吴孙权对邓芝说：“天下太平的时候，由两个君主统治不也很好吗?”邓芝回答说：“天无二日，地无二主。魏亡之后，大王还不能知道天命，那时两国君主仁德，臣子尽忠，将士奋勇，争战才刚刚开始。”孙权大笑说：“您真的很真诚啊。”
延熙十二年，涪陵人杀死都尉反叛，邓芝率军前往征讨，将其头领斩首示众，百姓得以安乐。
他是蜀汉中后期三大边防名将之一，马忠在南中(南)，邓芝驻守永安(东)，王平在汉中(北)。
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邓芝做了二十多年将军，赏罚分明，做事果断，体恤士卒，自己没有多余财产，他的妻子偶尔还会饥寒，死了之后，家无余财。他性格刚直，不会掩饰情绪，士人都不愿和他交往，他为人骄傲，对人也不够尊重，只看重姜维。
邓芝对蜀国最大的贡献是使吴蜀修好，稳定了东吴，为诸葛亮的北伐奠定了基础，而后带兵平乱，算得上文武双全的蜀汉英杰。