李靖奉命赴任之时，正值寒冬腊月季节。他一路踏着冰雪，风餐露宿，备尝艰辛。翌年闰四月，唐军在库山(在今青海天峻)与吐谷浑交战，李道宗部大败吐谷浑，唐军首战告捷。
狡诈的吐谷浑伏允可汗一面往西败退，一面令人把野草烧光，以断绝唐军马草。干草已被烧光，春草尚未萌生，诸将大都认为战马瘦弱，不可长途追击。侯君集认为吐谷浑已“鼠逃鸟散，斥候亦绝，君臣携离，父子相失，取之易如拾芥，此而不乘，后必悔之”。李靖完全赞同他的意见，决定不给敌人喘息的机会，于是兵分两路：李靖与薛万均、李大亮等从北道，侯君集、李道宗从南道，两路大军一齐进发。
李靖亲自率领的北路军进展顺利。不几天，其部将薛孤儿于曼头山(今属青海)击败吐谷浑军，杀其名王，用缴获的大批牛羊充作军食。接着李靖的主力军也先后于牛心堆、赤水源两次大败吐谷浑军。侯君集、李道宗所率南路军进展也很迅速，他们深入荒漠二千余里。这里荒无人烟，温差变化大，有时酷热难忍，有时寒冷得令人颤栗。有时无水，他们只能刺马饮血解渴。唐军克服了种种困难，长途奔袭，到了五月，终于在乌海(今青海兴海)追上了伏允可汗，又大败其军，俘获了其名王。薛万均等于赤海也打败了吐谷浑的天柱王军。
李靖都督各军继续进击，又连战告捷。李大亮军于蜀浑山击败吐谷浑军，获其名王二十人。部将执失思力也在居茹川击败吐谷浑军。唐军乘胜进军，经过积石山河源，一直打到吐谷浑西陲且末(今新疆且末)。部将契苾何力追击伏允可汗，破其牙帐，杀数千人，缴获牛羊二十多万头(只)，并俘虏了其妻子。
伏允可汗率一千多骑兵逃到碛中，已到了山穷水尽的地步，部下纷纷离散。不久，伏允可汗为部下所杀。其长子大宁王慕容顺杀死天柱王，率众降唐。李靖率军经过了两个月的浴血奋战，攻灭了吐谷浑，并向京师告捷。唐朝为了控制吐谷浑旧境，封慕容顺为西平郡王、趉故吕乌甘豆可汗，并留下李大亮协助防守。
李靖是怎么死的
在进击吐谷浑时，利州刺史高甑生任盐泽道总管，未按期到达，贻误了军机，受到李靖的责备，他心怀不满。战事结束后，即串通广州都督府长史唐奉义诬告李靖谋反。唐太宗令调查此事，弄清事实真象，判定高甑生以诬罔罪减死，流放边疆。从此，李靖“乃阖门自守，杜绝宾客，虽亲戚不得妄进”。
贞观十一年(637年)，唐太宗改封李靖为卫国公，授濮州刺史，依旧命他世袭爵位，后因子孙丧命而未执行。
贞观十四年(640年)，李靖的妻子去世，唐太宗诏令坟茔规格依照汉代卫青、霍去病的旧例，把坟墓修筑成突厥境内的铁山、吐谷浑境内的积石山的形状，以此表彰李靖特殊的战绩。
贞观十七年(643年)，又与长孙无忌等二十四人图像于凌烟阁，尊奉为功臣。
贞观十八年(644年)，唐太宗亲自到李靖的府第问候病情，还赐绢五百匹，晋封卫国公、开府仪同三司。唐太宗准备征伐高句丽，把李靖召入阁内，对他说：“公在南边平定吴会，北边扫清沙漠突厥，西边安定吐谷浑慕容，只有东边的高丽没有征服，您意下如何?”这位年过七旬的老将虽染病在身，仍表示愿意从行，对太宗说：“我过去凭借天子的威力，做了点微小的贡献，现在已是残年朽骨，只打算这次出征。陛下如果不嫌弃的话，我的病可望痊愈。”唐太宗怜惜他衰老，没有准许。
李靖虽未从征高句丽，但对前线的战事颇为关注。唐太宗进至驻跸山(今辽宁辽阳南)时，高句丽兵倾国出动，内部空虚，李道宗曾请求率精兵五千，奇袭平壤，唐太宗未答应。事后回京，唐太宗询问李靖说：“我用天下的军队，如今却被小国所困，这是为什么呢?”素以出奇制胜的李靖以为太宗未能听从李道宗的计谋，便说：“请李道宗解答。”太宗询问李道宗，他说明了当时的建议未被采纳，唐太宗听后怅然说：“时间太快了，我竟不记得来了。”
李靖明察事件，善于见微而知著。唐太宗要他教侯君集兵法，后来侯君集上奏唐太宗，说李靖将反，因为每到精微之处，李靖则不教授。唐太宗听后责备李靖，李靖却回答说：“这是侯君集想要谋反。如今中原安定，我所教他的兵法，足以安制四夷。如今侯君集求学尽臣的兵法，是他将有异志啊。”此时，侯君集尚未有任何反迹，唐太宗似不相信。一次，朝后回尚书省，侯君集骑马越过省门数步尚未发觉。李靖见到这种情况，便对人说：“侯君集意不在人，必将谋反。”至贞观十七年(643年)四月，侯君集果然与太子承乾谋反，事情败露后被杀，证明了李靖的预见准确无误。
贞观二十三年(649年)，李靖病情恶化，唐太宗亲临病榻慰问。他见李靖病危，涕泪俱下，十分难过地对李靖说：“公乃朕生平故人，对国家有功劳。如今病到这种地步，为公感到担忧。”这年四月二十三日(7月2日)，李靖溘然逝去。享年七十九岁。唐太宗册赠司徒、并州都督，给班剑、羽葆、鼓吹，陪葬昭陵。谥曰景武。坟墓如同卫青、霍去病故事，筑坟形如同突厥内燕然山、吐谷浑内积石二山形状，“以旌殊绩”。因为他战功显赫，死后经常显灵，为百姓救危解厄，百姓为其建庙供奉，于是到晚唐时候，李靖渐渐被神化了。
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