至元六年(1340)二月，伯颜约妥欢贴睦尔去柳林打猎，妥欢贴睦尔托疾不去。伯颜遂邀太子燕贴古思同往。脱脱密告妥欢贴睦尔曰：“伯父久有异志，兹行率诸卫军马以行，往必不利于社稷。”脱脱遂与世杰班、阿鲁合谋以所掌士兵及宿卫士控制京师，先收京城门钥，由亲信列布城门下。当夜，妥欢贴睦尔在玉德殿诏近臣汪家奴、沙剌班及省院大臣先后入见;中夜二鼓命太子怯薛月可察儿率30 骑抵柳林太子营，连夜将燕贴古思接回京师;即起草诏书，命中书平章政事只儿瓦歹奉诏前往柳林。诏书称：“伯颜不能安分，专权自恣，欺朕年幼。.变乱祖宗成宪，虐害天下。。今命伯颜出为河南行省右丞相。”(《庚申外史》
天明，大都城门紧闭，脱脱倨坐城门上等候。伯颜遣人来城下问故，脱脱传圣旨曰：“诸道随从伯颜者并无罪，可即时解散，各还本卫，所罪者惟伯颜一人而已。”伯颜要求入京向皇帝辞行，不许。所领诸军见伯颜失势，纷纷散去。伯颜无可奈何，南下而去。三月，命徙伯颜于南恩州阳春县(今属广东)安置，其在途中病死于龙兴路(治今江西南昌)驿舍。
脱脱与伯颜的斗争虽然是元朝统治集团内部的争夺权利的斗争，但其中包含着深刻的社会背景。自忽必烈推行“汉法”以来，蒙古贵族内部围绕着继续推行“汉法”还是抵制“汉法”的斗争一直很尖锐。伯颜擅权以来，排斥汉人，废除科举，采取一系列民族压迫政策，是元代后期一场罕见的抵制“汉法”运动。脱脱虽为伯颜之侄，从维护元朝统治的根本利益出发，他不满伯颜的“变乱祖宗成宪”，因而发动了一场在皇帝支持下的政变，驱逐了伯颜。有些士人称此举为“拔去大憝，如剔朽蠹”;当他卒于龙兴路驿舍后，有人题诗于壁云：“百千万锭犹嫌少，垛积金银北斗边，可惜太师无运智，不将些子到黄泉。”伯颜被逐后，妥欢贴睦尔命脱脱之父马札儿台为太师、中书右丞相，脱脱为知枢密院事，脱脱弟也先帖木儿为御史大夫。马札儿台上台后，于通州置榻坊，开酒馆、糟坊，日至万石，又贩运长芦、淮南盐、热衷于经商敛财。脱脱让参政佛嘉问向皇帝上奏章弹劾，迫使马札儿台辞职，“养疾私第”，仍为太师。是年十一月脱脱出任中书右丞相。
脱脱上台后，即大刀阔斧地废除伯颜“旧政”，推行一系列新政，史称“更化”。当时，妥欢贴睦尔图治之意甚切，对脱脱十分信任，把国家大事交给脱脱处理。吴直方在帮助脱脱决策上起着重要的作用，“国有大事、上命，必定于公，公亦慨然以泽被斯民为己任，有知无不言，言之丞相无不行，天下翕然，比后至元之治于前至元，公之功居多”。既然直方“言之丞相无不行”，那么，脱脱更化与“儒术治天下”就产生了必然的联系。
三史修撰
脱脱在执政期间还主持修撰辽、金、宋三史。由于更化政策的推行，伯颜专权时辞归的儒臣这时纷纷应召入国史馆，脱脱受命为三史都总裁官，以中书平章政事、康里人铁木儿塔识，中书右丞太平，御史中丞张起岩，翰林学士欧阳玄，侍御史吕思诚，翰林侍讲学士揭傒斯为总裁官，经过挑选淘汰确定了一批修史官，他们之中除汉人外，还有畏兀儿、哈剌鲁、唐兀、钦察等族的史学家。如此众多的少数民族学者参加修史，这在全部二十四史中是仅见的。脱脱虽然没有秉笔修史，但却是一位名副其实的都总裁。他以江南三省前南宋的学田钱粮为修史费用，解决了经费困难问题;辽、金、宋三朝谁为“正统”问题，长期以来争论不休，影响修史开展，脱脱主张三史分别撰写，各为正统，一律平等对待，“议者遂息”。
三史于至正三年(1343)四月开始修撰，至正四年三月完成《辽史》，脱脱命掾史仪礼鼓吹导从，自史馆进至宣文阁，甚为隆重。四年十一月《金史》成，五年十月《宋史》成。三史总共只用了两年半时间，除因有前朝修史基础外，主要是因为脱脱这位都总裁官用人得当，措施有力。《金史》、《宋史》完成之时，脱脱已辞去相位，故以中书右丞相阿鲁图、中书左丞相别儿怯不花为“领三史事”。
开河变钞
脱脱第一次执政，推行更化政策凡三年又七个月，除因论证不足强行开大都金口河，造成沙泥壅塞、民舍被毁、丁夫死伤、劳而无功外，其他措举大体得当，朝政为之一新，汉儒们“知无不言，言无顾忌”(《元史·苏天爵传》)，皇帝用功读书，注意节俭，颇有“励精图治之意”(《元史·脱脱传》)，脱脱治国有方，“中外翕然称为贤相”。
至正四年五月，脱脱因病辞相。七年六月，马札儿台被右丞相别儿怯不花弹劾，帝命徙甘肃，脱脱力请同行以照料父亲，遂居甘州(今甘肃张掖)就养。十一月，马札儿台病死，脱脱回京师。八年，命脱脱为太傅，负责东宫事务。
脱脱辞相后，阿鲁图、别儿怯不花、朵儿只先后任右丞相。这段时间有5 年多，妥欢贴睦尔虽仍有励精图治之志，也曾推出一些新政，但从整体来说，元朝政治腐败已不可挽救。加之天灾频仍，农民起义和少数民族起义此起彼伏，社会矛盾进一步激化。面对日益加深的社会危机，妥欢贴睦尔于至正九年(1349)闰七月命脱脱复为中书右丞相。
脱脱复相后，慨然以天下为己任，下决心治理这疮痍满目的社会。当时摆在脱脱面前的有几大棘手的难题：
第一、河患引起的严重财政危机。
脱脱辞相后仅一个月，即至正四年夏五月，大雨二十余日，黄河暴溢，水平地深二丈许，北决白茅堤(今河南兰考东北)。六月，又北决金堤。沿河郡邑，如济宁路(治今山东巨野)、曹州(今山东菏泽)、大名路(治今河北大名南)、东平路(治今山东东平)等所属沿河州县均遭水患。元廷对之束手无策，以致水势不断北浸，到至正八年正月，河水又决，先是淹没济宁路诸地;继而“北侵安山，沦入运河，延袤济南、河间，将隳两漕司盐场，实妨国计”(《元史·贾鲁传》)，大有掐断元王朝经济命脉之势。运河中断将危及大都粮食和生活必需品的供应;水浸河间、山东两盐运司所属盐场，将会使元廷财政收入急遽减少。本来已经空虚的国库面临着新的危机。
