面对这突如其来的暴风骤雨，脱脱的心情是极其复杂的。当初廷臣议论治河时，有人认为中原必乱，脱脱把不同意见者压制下去后，岂料中原果然大乱。于是急忙遣兵镇压，结果事与愿违，起义烈火越扑越旺。所以在议政时，脱脱总是讳言这伤透脑筋的事。一日，妥欢贴睦尔把脱脱召去，怒责之曰：“汝尝言天下太平无事，今红军半宇内，丞相以何策待之?”脱脱汗流浃背，一时竟无言以对。
丞相的对策主要有二：一是加紧对汉人、南人的防范。凡议军事，汉人、南人官僚必须回避。一日，脱脱奏事内廷，事关兵权，回头看到中书左丞韩元善、中书参政韩镛随后而来、脱脱立刻命守门人拦阻不得入。于是上奏妥欢贴睦尔：“方今河南汉人反，宜榜示天下，令一概剿捕。诸蒙古色目因迁谪在外者，皆召还京师，勿令诖误。”(《庚申外史》)有一次，中书省吏员抱文牍，题为“谋反事”，送到脱脱处，脱脱视其牍，改题为“河南汉人谋反事”。这两件事说明，在关系到蒙古贵族生死存亡的关键时刻，脱脱仍然要借助民族压迫政策来维护其统治的。二是采取血腥镇压方式。颍州起义爆发后，脱脱曾派枢密院同知赫厮、秃赤率阿速军镇压，结果大败而归;不久又派其弟也先帖木儿等率十余万军进兵河南，结果在沙河不战而溃。脱脱还利用各地的地主武装——义兵来镇压起义军，其中以沈丘(今安徽临泉)的察罕帖木儿和罗山的李思齐最为凶狠，对中原红巾军威胁最大。
至正十二年八月，脱脱亲率大军出征徐州。当芝麻李等占领徐州后，尽有徐州附近州县，徐州地处黄河与运河交汇处，因此红巾军切断了通过漕运对大都的物资供应。九月，脱脱破徐州，进行了惨无人道的大屠杀，芝麻李被杀。脱脱班师回朝，妥欢贴睦尔加其为太师，于徐州为脱脱建生祠，立《徐州平寇碑》，以著其功绩。
徐州红巾军被镇压后，元军联合各地地主武装对北、南、西各部红巾军进行了疯狂的镇压，使各路红巾军被迫转入低潮。
贬死
在一派至正中兴、天下太平的假相下，元朝以妥欢贴睦尔为首的统治集团进一步腐化堕落了，政治更加黑暗。
脱脱复相后，对哈麻兄弟深为感激，提升哈麻为中书右丞。但脱脱对左司郎中汝中柏十分倚重，引起哈麻不快，脱脱改哈麻为宣政院使，且位居第三，于是哈麻对脱脱怀恨在心。哈麻为取悦于皇后奇氏和皇子爱猷识理达腊，找脱脱商议授皇太子册宝礼事，脱脱加以推托。哈麻善于媚上，偷偷引进西天僧教妥欢贴睦尔运气术，哈麻的妹婿、集贤大学士秃鲁帖木儿亦荐西天僧伽磷真来教“演揲儿”法(汉语“大喜乐”)，使之修成房中之术，诱导妥欢贴睦尔淫乐。秃鲁帖木儿与老的沙等十人结为“倚纳”，引进公卿贵族家的命妇和街坊良家妇女到宫中，供妥欢贴睦尔和倚纳们玩乐，君臣全然不顾羞耻，男女赤身裸体作乐。丑声秽行，著闻于外，脱脱对哈麻一伙益加痛恨。这时，脱脱利用战争停息之时，对农业生产抓得颇为有力。至正十三年三月，脱脱用左丞乌古孙良桢、右丞悟良哈台建议，屯田京师地区，以二人兼大司农卿，自领大司农事，西自西山，南至保定、河间，北至檀、顺州，东至迁民镇，凡系官地及原管各处屯田，皆引水利，立法佃种，合用工价、牛具、农器、谷种、召募农夫诸费，给钞500 万锭，以供其用。当年收成甚佳。又于江浙、淮东等处立分司农司，召募能种水田及修筑围堰之人各1000名为农师，教民播种，所募农夫，每名给钞10 锭。
正当红巾军暂时失败之时，泰州白驹场(今属江苏东台)盐贩张士诚于至正十三年初起兵，攻破泰州、高邮。十四年正月，张士诚据高邮，自称诚王，国号大周，改元天佑。六月，士诚破扬州，南北运河再次梗塞。九月，妥欢贴睦尔再命脱脱出师，南征高邮。其诏书语句颇为恳切：“朕于丞相共理天下者也，天下多故，朕轸其忧，相任其劳，理所必致汝往。”脱脱总制诸王各爱马、诸省各翼军马，董督总兵、领兵大小官将，号称百万，连“西域西蕃皆发兵来助，旌旗累千里，金鼓震野，出师之盛，未有过之者”(《元史·脱脱传》)。十一月，元军抵高邮，双方战于高邮城外，士诚大败，退入城中不出。元军分兵破六合、盐城、兴化等地。
脱脱出师之前，命汝中柏为治书侍御史，以辅助其弟也先帖木儿代理朝政。汝中柏认定哈麻必为后患，劝脱脱除之。脱脱犹豫不决，命与也先帖木儿商议。也先帖木儿向来无能，又认为哈麻曾有功于己，不从。哈麻获悉后，将脱脱拖延皇太子册宝礼等事，挑拨奇皇后、皇太子与脱脱兄弟关系。
脱脱出师后，妥欢贴睦尔命哈麻为中书平章政事。哈麻大权在握，即唆使监察御史袁赛因不花奏劾脱脱兄弟，奏章称：“脱脱出师三月，略无寸功，倾国家之财以为己用，半朝廷之官以为自随。又其弟也先帖木儿庸材鄙器，玷污清台，纲纪之政不修，贪淫之习益著。”妥欢贴睦尔轻信谗言，又害怕脱脱成为伯颜第二，先罢也先帖木儿职，又下诏削脱脱兵权。
诏书到达军中之时，参议龚伯遂对脱脱说：“将在军，君命有所不受。
且丞相出师时，尝被密旨，今奉密旨一意进讨可也。诏书且勿开，开则大事去矣。”脱脱曰：“天子诏我而我不从，是与天下抗也，君臣之义何在?”不从，遂交出兵权，由河南行省左丞相泰不花等代为总兵。客省副使哈剌答曰：“丞相此行，我辈必死于他人之手，今日宁死丞相前。”言毕，拔刀刎颈而死。妥欢贴睦尔临阵易将，高邮城下百万元军乱作一团，“大军百万，一时四散。。.其散而无所附者，多从红军，铁甲一军入襄阳，号铁甲兵者是也”(《庚申外史》)。高邮战役元军不战自溃，是元末农民战争的转折点，从此，各路农民起义军转被动为主动，重新掀起规模更大的武装起义高潮。大约过了10 年后，监察御史们上书说：“奸邪构害大臣，以致临敌易将，我国家兵机不振从此始，钱粮之耗从此始，盗贼纵横从此始，生民之涂炭从此始。设使脱脱不死，安得天下有今日之乱哉!”(《元史·顺帝纪》)脱脱先被安置于淮安路，不久即命移置亦集乃路(治今内蒙古额济纳旗东南)。十五年三月，诏流于云南大理宣慰司镇西路(治今云南腾冲西)，流也先帖木儿于四川碉门。脱脱长子哈剌章肃州安置，次子三宝奴兰州安置，家产籍没。十二月，哈麻矫旨遣使鸩死脱脱于云南贬所，时脱脱年仅四十二。二十二年，平反昭雪，诏复官爵，并给复其家产。哈剌章、三宝奴召还朝封官。
