刘邦定三秦，开始与项羽争霸。楚汉争霸期间，刘邦与项羽之间有两次大型战役：初期的彭城（今江苏徐州）之战和末期的垓下之战。
刘邦定三秦之后，不失时机地乘胜东征，首先降河南王申阳，击败拒绝降顺的韩王郑昌（项羽杀韩成后立郑昌为韩王，以拒汉兵），另立韩太尉信为韩王，接着掳殷王司马印。刘邦兵至洛阳，听说义帝被项羽杀害，遂决定利用这一事件大做文章大造声势，再次陷项羽于被动。
刘邦为义帝发丧，大造舆论攻击项羽，同时不失时机地遣使遍告诸侯，遣则“项羽放杀义帝于江南，大逆不道”，向诸侯表示他将“悉发关内兵”东击项羽，号召诸侯和他一起讨伐项羽。当时除刘、项之外，其他诸侯无论是势力还是声望都比较弱，无法扯起大旗，他们看到刘邦的兵威甚劲，在舆论的推动下，遂倒向刘邦，于是刘邦乘项羽北击齐国之机，“部（统帅）五诸侯兵，凡五十六万人，东伐楚”。
此前魏王豹已于刘邦渡河入山西境时率兵从征，今又“合赵、齐共击楚”，所以兵威极盛势不可挡，很快就攻陷楚都彭城。胜利来得如此容易，这使刘邦君臣为之陶醉，将一年来积压心头的郁闷尽情地宣泄出来，他们在彭城“收其货宝美人”，每天设宴庆功，纵情娱乐以欢庆胜利，君臣将卒完全沉浸在胜利的喜悦之中，完全没有去考虑还在攻打齐国的项羽。此前项羽听说田荣逐齐王田都，杀胶东王田市和济北王田安，并三齐而自立为齐王，把矛头直接指向自己，十分震怒，遂麾兵伐齐。击杀田荣之后，项羽尚不能熄灭心中的怒火，于是迁怒于无辜百姓，下令烧杀，“焚烧其城郭，悉虏其子女”。
项羽的暴行激起齐国臣民的强烈反抗，他们另立田荣之子田广为齐王继续抗楚。刘邦正是乘项羽北伐被齐国拖住后腿，彭城空虚之机打下了彭城。项羽听说刘邦定三秦后率师东征，起初并未十分在意，还是继续攻齐，直至听说彭城失守，方才急忙作了安排，而后率“精兵三万人南（归），从鲁出胡陵至萧（彭城西南之萧县）”，在萧县与彭城之间和汉军展开激战，大破汉军。
汉军在项羽精锐的冲击下溃不成军，狼狈逃窜，“相随入谷、泗水”，楚军“杀汉卒十余万人”（古谷水东流至今江苏徐州市入古泗水）。楚军势不可挡，汉军节节败退，项羽又追击至灵璧（彭城东南）以东的睢河，“汉军却，为楚所挤，多杀，汉卒十余万人皆入睢水，睢水为之不流”。楚军进而“围汉王三匝”，汉军惨败。似有天助，突然间，狂风大作，飞沙走石，“折木发屋，扬沙石”，天昏地暗，楚军大乱，“汉王乃得与数十骑遁去”，狼狈不堪。楚军大获全胜，不但大败汉军数十万大军，而且虏获“汉王父母妻子，置之军中以为质”，用来要挟刘邦。
刘邦遭此重创，从征诸侯都是趋强附势见利忘义之辈，他们“见楚强汉败，还，皆去汉复为楚”，纷纷叛离重新依附项羽。他们多是贪求利禄、趋炎附势之徒，鼠目寸光，起兵反秦的一个重要原因就是想从胜利果实中分一-杯羹 求得王侯之赏，因此总是随势而趋，朝秦暮楚，楚强则附楚接受王封，刘邦东伐声势浩大，他们不敌而降汉，并随之东征击楚，如今刘邦兵败他们又背汉而重新附楚：“塞王欣、翟王翳亡汉降楚，齐、赵亦反汉与楚和”。那个从征的魏王豹也以“谒归视亲疾”为由离去，回去之后“即绝河关反汉，与楚约和”。
刘邦一败涂地，再次跌入低谷。彭城兵败的主要原因是轻敌，更确切地说是为--时的兵势所迷惑，被偶然的胜利冲昏了头脑，而错误地估计敌我双方的实力，低估了项羽，高估了自己。刘邦定三秦之后，于汉二年三月帅兵东征，汉军“从临晋（陕西东境之朝邑）渡”黄河入山西，收魏豹，至河南，虏殷王，到了四月就已兵陷彭城。胜利来得太容易了，因此产生错觉，似乎项羽不堪一击，而有些得意忘形、忘乎所以，君臣弹冠相庆，每天设宴庆功饮酒作乐，并没有认真去考虑和准备迎击项羽的回击。
被胜利冲昏头脑的军队将骄卒堕、军心涣散，于是在项羽三万精兵的打击下，数十万大军溃不成军伤亡惨重，刘邦靠大风扬沙才侥幸逃脱。逃窜途中刘邦有幸得遇日夜思盼的亲生儿女，但为了摆脱楚骑兵的追击，为了自己逃生竟几次把他们推下车，“汉王急，推堕考惠（帝）、鲁元（公主）车下，腾公常下收载之，如此再三。”其狼狈程度由此可见一斑。