崇祯十五年五月，李自成围攻开封。崇祯急命督师丁启睿速援开封。丁启睿会合左良玉等四路兵马，于七月，进抵朱仙镇。李自成以部分兵力继续围攻开封，亲率主力南下，占领朱仙镇的有利地形。起义军驻扎朱仙镇西，明军驻扎朱仙镇北，两军营垒相望。
朱仙镇古址
这时明军号称40万（实际约18万），农民起义军号称30万，双方几十万大军在朱仙镇一带广阔的平原上列阵对垒，大战一触即发，不可避免。这是一场事关双方生死存亡的大战。明军若胜，不但解开了开封之围，还能一举消灭李自成农民起义军主力，为朝廷除掉一个心腹大患；农民起义军若胜，则可一举消灭明军主力，开封城更成囊中之物，起义军日后发展不可限量。
李自成采取围城打援的策略，吸引明军到开封附近，再集中兵力将它击溃。李自成伪造左良玉的令牌，派人告知开封守城官军，不可轻出。这样就制止了守城官军的出击，使起义军避免了受到夹击的威胁，且使明援军陷于孤立。
督师丁启睿连夜召开军事会议，四路大军与起义军激战，到第五昼夜时，左良玉认为义军勇锐，应避其锋芒，首先带头溃逃，李自成预先在敌后八十里处挖掘陷阱，拦击逃兵，左良玉溃兵被起义军截杀于深沟的不可胜数。左良玉率残部逃往襄阳，导致明军三路相继溃败，督师丁启睿南奔汝宁，中途丢失崇祯御赐的尚方剑、官凭等，最后被捕入狱。在这次战役中，明军投降的有数万人，其余全被歼灭，起义军获马二万余匹，军械火器不计其数。这一战役基本上摧毁了河南的明军主力，这是李自成第三次大规模击溃明军